30 % eller 60 % syre vid födseln för att förbättra neuroutvecklingsresultat hos spädbarn med mycket låg födelsevikt (HiLo)

Syfte: Under de senaste 10 åren har rekommendationer gällande den ideala nivån av syre för återupplivning hos för tidigt födda barn förändrats från 100 procent, ner till låga nivåer av syre (<30 procent), upp till måttlig koncentration (30-65 procent). Under 2010 rekommenderades dessutom syremättnadsinriktning som standardvård och detta bidrog till en förändring av klinisk praxis eftersom läkare var mer benägna och bekväma att påbörja återupplivning vid antingen 21 procent (rumsluft) eller titrerade nivåer av syre som 30- 40 procent. När riktlinjerna reviderades igen 2015, erkände International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) att en kritisk kunskapslucka fortsatte att finnas för återupplivning av för tidigt födda barn <37 veckor, vilket underströk behovet av att ge mer konkreta riktlinjer. Detta lämnar läkare i en utmanande position. Trots de framsteg som har uppnåtts inom perinatal och neonatal vård är nyfödda fortfarande sårbara för konsekvenserna av de oxidativa effekterna från hyperoxi samt de skadliga effekterna av hypoxi. En stor, multicenter internationell studie av tillräcklig urvalsstorlek som är driven för att titta på säkerhetsresultat som dödlighet och negativa neuroutvecklingsresultat krävs för att tillhandahålla nödvändiga bevis för att vägleda klinisk praxis med tillförsikt.

Hypotes: nollhypotesen för denna studie är att förekomsten av dödlighet eller onormala neuroutvecklingsutfall vid 18-24 månaders korrigerad ålder inte kommer att vara annorlunda genom att använda antingen högre initial syrekoncentration på 60 procent jämfört med att använda lägre initial syrekoncentration på 30 procent för återupplivning av för tidigt födda barn i 23 0/7- 28 6/7 veckors graviditet.

Berättigande:

Användningen av extra syre kan vara avgörande, men också potentiellt skadligt för för tidigt födda barn vid födseln. Höga syrehalter kan leda till organskador genom oxidativ stress, medan låga syrehalter kan leda till ökad dödlighet. Överdriven syreexponering under den tidiga perioden efter födseln är förknippad med många komplikationer och sjukligheter vid för tidig födsel. För tidigt födda barn har lägre nivåer av antioxidantvägar i överensstämmelse med deras förväntade fostermiljö med låg syreexponering. Överskott av fria syreradikaler hos spädbarn som har en inneboende brist på enzymatiska antioxidanter och icke-enzymatiska antioxidanter kan bidra till dessa sjukdomar. Pulmonell syretoxicitet, genom generering av reaktiva syre- och kvävearter utöver antioxidantförsvar, tros vara en stor bidragande orsak till utvecklingen av bronkopulmonell dysplasi (BPD). Användning av lägre syrekoncentrationer vid födseln resulterar i minskade oxidativa stressmarkörer och en minskad risk för att utveckla BPD jämfört med högre syrekoncentrationer. Andra organ som kan skadas av sådan oxidativ stress inkluderar njurar, myokard och näthinnan.

Det finns lika växande bevis för att användning av lägre syrekoncentrationer kommer att leda till lägre syremättnadsnivåer och bradykardi, vilket kan leda till ökad dödlighet hos denna sårbara grupp av spädbarn. En individuell patientanalys av kliniska prövningar rapporterade att 46 % av för tidigt födda barn som återupplivats med initialt låg syrekoncentration inte nådde SpO2 på 80 % efter 5 minuter. Detta var associerat med ökad risk för större intraventrikulär blödning (IVH) och en nästan fem gånger högre risk för dödsfall hos denna sårbara grupp av spädbarn. Dessa data ger en varning för användning av högre kontra lägre initial syrekoncentration under återupplivning i förlossningsrummet. När utredaren fortsätter med att fastställa ett säkert område för återupplivning av ELBW/ELGA-spädbarn, är det mycket troligt att den optimala nivån av syrekoncentration ligger mellan de två ytterligheterna av 21 procent och 100 procent.

Mål: Att avgöra om initial återupplivning av prematura nyfödda med 60 procent kontra 30 procent syre resulterar i bättre neuroutvecklingsresultat vid 18-24 månader.

Forskningsmetod/procedurer: Detta kommer att vara en klusteröverkorsningsdesign, omaskerad randomiserad kontrollerad studie (RCT) som jämför två syrekoncentrationer vid initiering av återupplivning. Spädbarn kommer att placeras på återupplivningsbordet med de inledande stegen av återupplivning utförda enligt standarden för vård på varje center som vanligtvis följer gällande riktlinjer för återupplivning. Alla centra kommer att göra allt för att etablera adekvat lungexpansion med hjälp av CPAP eller övertrycksventilation efter behov. Inskrivna spädbarn kommer att ha en pulsoximetersensor placerad på höger arm under den första minuten av livet. Deras återupplivning kommer att inledas med en syrekoncentration på 30 eller 60 procent beroende på randomiseringssekvensen i centrum vid den givna tidpunkten. Spädbarn i 30-procentsgruppen kommer att stanna kvar i 30-procentigt syre tills de är 5 minuters ålder såvida inte barnets hjärtfrekvens (HR) förblir 100/min eller lägre och inte visar en tendens till progressiv ökning innan de når 5 minuters ålder eller spädbarn behöver bröstet kompression och/eller adrenalin. Ingen förändring av syrekoncentrationen kommer att göras för ett spädbarn som svarar på återupplivningsförsök med HR som gradvis ökar allteftersom minuterna går. Vid 5 minuters ålder kommer det kliniska teamet att bedöma syremättnaden. Om mättnaden är mindre än 85 procent bör syret ökas med 10-20 procent var 60:e sek för att uppnå mättnad på 85 procent eller mer eller en mättnad på 90-95 procent vid 10 minuters ålder. Om mättnaderna är större än 95 procent vid eller före 5 minuters ålder, bör syret minskas stegvis (var 60:e sek) med målet att bibehålla mättnad på 85 procent eller högre under 5-10 minuters ålder eller 90-95 procent vid och över 10 minuters ålder. Förfarandet för spädbarn i 60-procentsgruppen kommer att vara identiskt. Interventionslängden för försöket kommer att vara de första 5 minuterna efter födseln följt av initial övervakning/åtgärder under de kommande 5 minuterna där titrering av syrekoncentrationen kommer att göras för att uppnå stabilitet vilket ger totalt 10 minuter för studieintervention. Titrering av syre före 5 minuter efter födseln kommer endast att göras om barnet förblir bradykardisk (HR mindre än 100) och inte visar en tendens till en ihållande ökning av HR eller om syremättnaden överstiger 95 procent. Om spädbarnet inte svarar på ventilation med ökande HR under de första 5 minuterna efter födseln, bör åtgärder för att säkerställa effektiv ventilation utföras innan syrgas titreras.

Plan för dataanalys: Generaliserad linjär blandad modell med binärt utfall och maximal sannolikhetsuppskattning kommer att användas för att utvärdera effekten av en syrekoncentration på det primära resultatet (som en sammansatt ålder mellan 18 och 24 månader korrigerad för dödlighet av alla orsaker eller närvaron av ett betydande neuroutvecklingsresultat). För att ta hänsyn till studiens klusterkorsningsdesign kommer effekter av centra (kluster) och en period (syrekoncentration) inom centret att betraktas som slumpmässiga, och effekter av en period (syrekoncentration) kommer att anges som en fast effekt. Denna hierarkiska modell möjliggör korrelation av patienter inom perioder och inom kluster. Modellen kommer att justeras för graviditetsålder och om spädbarn behöver maskventilation som potentiella störande variabler. Liknande generaliserade linjära blandade modeller kommer att utföras för att utvärdera gruppens effekt på sekundära resultat. Dessutom kommer tre undergruppsanalyser att utföras: i) Gestationsåldern kommer att kategoriseras i 2 kategorier: 23+0- 25+6 vs. 26+0-28+6 veckor; ii) Andningsstöd kommer att kategoriseras av spädbarn som endast stöds med CPAP jämfört med mottagen maskventilation; iii) Kön/Kön kommer att kategoriseras i 2 kategorier: kvinnor vs. män. För subgruppsanalys kommer baslinjekarakteristika att jämföras med linjära och generaliserade linjära blandade modeller. Känslighetsanalys kommer att utföras för att analysera de saknade data; dock förväntas ett mycket lågt antal saknade värden på grund av studiens utformning.