30% of 60% zuurstof bij de geboorte om neurologische ontwikkelingsresultaten te verbeteren bij baby's met een zeer laag geboortegewicht (HiLo)

Doel: In de afgelopen 10 jaar zijn de aanbevelingen met betrekking tot het ideale zuurstofniveau voor reanimatie bij te vroeg geboren baby's veranderd van 100 procent naar lage zuurstofniveaus (<30 procent) tot matige concentratie (30-65 procent). Bovendien werd in 2010 het richten op zuurstofverzadiging aanbevolen als standaardbehandeling en dit droeg bij tot een verandering in de klinische praktijk, aangezien clinici eerder en comfortabeler begonnen met reanimeren bij ofwel 21 procent (kamerlucht) of getitreerde zuurstofniveaus zoals 30- 40 procent. Toen de richtlijnen in 2015 opnieuw werden herzien, erkende het International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) dat er nog steeds een kritieke kennislacune bestond voor de reanimatie van te vroeg geboren baby's <37 weken, wat de noodzaak benadrukte om meer concrete richtlijnen te geven. Dit plaatst clinici in een uitdagende positie. Ondanks de vooruitgang die is geboekt in de perinatale en neonatale zorg, zijn pasgeborenen nog steeds kwetsbaar voor de gevolgen van de oxidatieve effecten van hyperoxie en de schadelijke effecten van hypoxie. Er is een groot, multicentrisch internationaal onderzoek met voldoende steekproefomvang nodig dat de mogelijkheid heeft om te kijken naar veiligheidsuitkomsten zoals mortaliteit en nadelige neurologische ontwikkelingsuitkomsten, om het nodige bewijs te leveren om de klinische praktijk met vertrouwen te leiden.

Hypothese: de nulhypothese voor dit onderzoek is dat de incidentie van mortaliteit of abnormale neurologische ontwikkelingsuitkomsten op een gecorrigeerde leeftijd van 18-24 maanden niet anders zal zijn door een hogere initiële zuurstofconcentratie van 60 procent te gebruiken in vergelijking met het gebruik van een lagere initiële zuurstofconcentratie van 30 procent voor reanimatie van te vroeg geboren baby's van 23 0/7- 28 6/7 weken zwangerschap.

Rechtvaardiging:

Het gebruik van aanvullende zuurstof kan cruciaal zijn, maar ook potentieel schadelijk voor te vroeg geboren baby's bij de geboorte. Hoge zuurstofgehaltes kunnen leiden tot orgaanschade door oxidatieve stress, terwijl lage zuurstofgehaltes kunnen leiden tot verhoogde mortaliteit. Overmatige blootstelling aan zuurstof tijdens de vroege periode na de geboorte wordt in verband gebracht met veel complicaties en morbiditeiten van vroeggeboorte. Prematuur geboren baby's hebben lagere niveaus van antioxidantroutes die consistent zijn met hun verwachte foetale omgeving met lage zuurstofblootstelling. Een teveel aan vrije zuurstofradicalen bij zuigelingen met een intrinsiek tekort aan enzymatische antioxidanten en niet-enzymatische antioxidanten kan bijdragen aan deze morbiditeiten. Aangenomen wordt dat pulmonale zuurstoftoxiciteit, door het genereren van reactieve zuurstof- en stikstofspecies boven de antioxidantafweer, een belangrijke bijdrage levert aan de ontwikkeling van bronchopulmonale dysplasie (BPD). Het gebruik van lagere zuurstofconcentraties bij de geboorte resulteert in verminderde oxidatieve stressmarkers en een lager risico op het ontwikkelen van BPS in vergelijking met hogere zuurstofconcentraties. Andere organen die door dergelijke oxidatieve stress kunnen worden beschadigd, zijn de nieren, het myocardium en het netvlies.

Er zijn ook steeds meer aanwijzingen dat het gebruik van lagere zuurstofconcentraties zal leiden tot lagere zuurstofverzadigingsniveaus en bradycardie, wat kan leiden tot hogere sterftecijfers bij deze kwetsbare groep baby's. Een analyse van individuele patiënten van klinische onderzoeken meldde dat 46% van de te vroeg geboren baby's die werden gereanimeerd met aanvankelijk een lage zuurstofconcentratie, de SpO2 van 80% niet bereikte na 5 minuten. Dit ging gepaard met een verhoogd risico op ernstige intraventriculaire bloeding (IVH) en een bijna vijf keer hoger risico op overlijden bij deze kwetsbare groep baby's. Deze gegevens vormen een waarschuwing voor het gebruik van hogere vs. lagere initiële zuurstofconcentratie tijdens reanimatie in de verloskamer. Terwijl de onderzoeker verder gaat met het bepalen van een veilig bereik voor reanimatie van ELBW/ELGA-baby's, is het zeer waarschijnlijk dat het optimale niveau van zuurstofconcentratie tussen de twee uitersten van 21 procent en 100 procent ligt.

Doelstellingen: Vaststellen of initiële reanimatie van premature neonaten met 60 procent versus 30 procent zuurstof resulteert in betere neurologische ontwikkelingsresultaten na 18-24 maanden.

Onderzoeksmethode/procedures: Dit zal een cluster-crossover-ontwerp zijn, een ontmaskerde gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) die twee zuurstofconcentraties vergelijkt bij het begin van de reanimatie. Baby's worden op de reanimatietafel geplaatst en de eerste reanimatiestappen worden uitgevoerd volgens de standaardzorg in elk centrum, die gewoonlijk de huidige reanimatierichtlijnen volgt. Alle centra zullen er alles aan doen om, indien nodig, voldoende longexpansie tot stand te brengen met behulp van CPAP of positieve drukventilatie. Bij ingeschreven baby's wordt in de eerste minuut van hun leven een pulsoximetersensor op de rechterarm geplaatst. Hun reanimatie wordt gestart met een zuurstofconcentratie van 30 of 60 procent, afhankelijk van de randomisatievolgorde in het centrum op het gegeven moment. Baby's in de 30 procent-groep blijven in 30 procent zuurstof tot ze 5 minuten oud zijn, tenzij de hartslag (HR) van de baby 100/min of minder blijft en geen neiging vertoont tot progressieve toename voordat ze 5 minuten oud zijn of als baby borst nodig heeft compressie en/of epinefrine. Er wordt geen wijziging in de zuurstofconcentratie aangebracht voor een baby die reageert op reanimatie-inspanningen waarbij de hartslag progressief toeneemt naarmate de minuten verstrijken. Op de leeftijd van 5 minuten zal het klinische team de zuurstofverzadiging beoordelen. Als de verzadiging minder dan 85 procent is, moet de zuurstof elke 60 seconden met 10-20 procent worden verhoogd om een ​​verzadiging van 85 procent of meer of een verzadiging van 90-95 procent op een leeftijd van 10 minuten te bereiken. Als de verzadiging hoger is dan 95 procent op of voor de leeftijd van 5 minuten, moet de zuurstof stapsgewijs worden verlaagd (elke 60 seconden) met als doel de verzadiging van 85 procent of meer te behouden gedurende de leeftijd van 5-10 minuten of 90-95 procent op en ouder dan 10 minuten. De procedure voor baby's in de 60 procent-groep zal identiek zijn. De interventieduur voor de proef is de eerste 5 minuten na de geboorte, gevolgd door initiële monitoring/actie gedurende de volgende 5 minuten, waarbij de zuurstofconcentratie wordt getitreerd om stabiliteit te bereiken, wat een totaal van 10 minuten voor studie-interventie oplevert. Zuurstoftitratie vóór 5 minuten na de geboorte wordt alleen uitgevoerd als de baby bradycardie blijft (HR minder dan 100) en geen neiging vertoont tot een aanhoudende toename van de HR of als de zuurstofverzadiging hoger is dan 95 procent. Als het kind in de eerste 5 minuten na de geboorte niet reageert op beademing met toenemende hartslag, moeten er stappen worden ondernomen om te zorgen voor effectieve beademing voordat de zuurstof wordt getitreerd.

Plan voor gegevensanalyse: gegeneraliseerd lineair gemengd model met binaire uitkomst en maximale waarschijnlijkheidsschatting zal worden gebruikt om het effect van een zuurstofconcentratie op de primaire uitkomst te evalueren (als een samengestelde tussen 18 en 24 maanden gecorrigeerde leeftijd van sterfte door alle oorzaken of de aanwezigheid van een belangrijke neurologische uitkomst). Om rekening te houden met het cluster-crossover-ontwerp van het onderzoek, worden effecten van centra (clusters) en een periode (zuurstofconcentratie) binnen het centrum als willekeurig beschouwd en worden effecten van een periode (zuurstofconcentratie) ingevoerd als een vast effect. Dit hiërarchische model maakt de correlatie van patiënten binnen periodes en binnen clusters mogelijk. Het model zal worden aangepast voor de zwangerschapsduur en of de baby al dan niet maskerbeademing nodig heeft als mogelijke verstorende variabelen. Soortgelijke gegeneraliseerde lineaire gemengde modellen zullen worden uitgevoerd om het effect van groep op secundaire uitkomsten te evalueren. Daarnaast worden er drie subgroepanalyses uitgevoerd: i) De zwangerschapsduur wordt ingedeeld in 2 categorieën: 23+0-25+6 vs. 26+0-28+6 weken; ii) Ademhalingsondersteuning wordt gecategoriseerd op basis van baby's die alleen worden ondersteund met CPAP versus ontvangen maskerbeademing; iii) Geslacht/Geslacht wordt onderverdeeld in 2 categorieën: vrouw vs. man. Voor subgroepanalyse zullen basislijnkarakteristieken worden vergeleken met behulp van lineaire en gegeneraliseerde lineaire gemengde modellen. Gevoeligheidsanalyse zal worden uitgevoerd om de ontbrekende gegevens te analyseren; vanwege de opzet van het onderzoek wordt echter een zeer laag aantal ontbrekende waarden verwacht.