30% o 60% di ossigeno alla nascita per migliorare gli esiti dello sviluppo neurologico nei neonati con peso alla nascita molto basso (HiLo)

Scopo: negli ultimi 10 anni, le raccomandazioni relative al livello ideale di ossigeno per la rianimazione nei neonati pretermine sono cambiate dal 100%, fino a bassi livelli di ossigeno (<30%), fino a concentrazioni moderate (30-65%). Inoltre, nel 2010, il targeting per saturazione di ossigeno è stato raccomandato come standard di cura e ciò ha contribuito a un cambiamento nella pratica clinica poiché i medici erano più propensi e a proprio agio nell'iniziare la rianimazione al 21% (aria della stanza) o a livelli titolati di ossigeno come 30- 40 percento. Quando le linee guida sono state nuovamente riviste nel 2015, l'International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) ha riconosciuto che continuava a esistere una lacuna di conoscenza critica per la rianimazione dei neonati prematuri <37 settimane, evidenziando la necessità di fornire linee guida più concrete. Ciò lascia i medici in una posizione difficile. Nonostante i progressi ottenuti nell'assistenza perinatale e neonatale, i neonati sono ancora vulnerabili alle conseguenze degli effetti ossidativi dell'iperossia e degli effetti deleteri dell'ipossia. Per fornire le prove necessarie a guidare la pratica clinica con fiducia è necessario un ampio studio internazionale multicentrico con un campione di dimensioni sufficienti che sia alimentato per esaminare i risultati di sicurezza come la mortalità e gli esiti avversi dello sviluppo neurologico.

Ipotesi: l'ipotesi nulla per questo studio è che l'incidenza di mortalità o esiti anormali dello sviluppo neurologico a 18-24 mesi di età corretta non sarà diversa utilizzando una concentrazione iniziale di ossigeno superiore del 60% rispetto all'utilizzo di una concentrazione iniziale di ossigeno inferiore del 30% per rianimazione di neonati pretermine di 23 0/7-28 6/7 settimane di gestazione.

Giustificazione:

L'uso di ossigeno supplementare può essere cruciale, ma anche potenzialmente dannoso per i neonati prematuri alla nascita. Alti livelli di ossigeno possono portare a danni agli organi attraverso lo stress ossidativo, mentre bassi livelli di ossigeno possono portare ad un aumento della mortalità. L'eccessiva esposizione all'ossigeno durante il primo periodo post-parto è associata a molte complicazioni e morbilità della nascita pretermine. I neonati pretermine hanno livelli più bassi di percorsi antiossidanti coerenti con il loro ambiente fetale previsto di bassa esposizione all'ossigeno. L'eccesso di radicali liberi dell'ossigeno nei bambini intrinsecamente carenti di antiossidanti enzimatici e antiossidanti non enzimatici può contribuire a queste morbilità. Si ritiene che la tossicità dell'ossigeno polmonare, attraverso la generazione di specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto in eccesso rispetto alle difese antiossidanti, contribuisca in modo determinante allo sviluppo della displasia broncopolmonare (BPD). L'uso di concentrazioni di ossigeno inferiori alla nascita comporta una diminuzione dei marcatori di stress ossidativo e un rischio ridotto di sviluppare BPD rispetto a concentrazioni di ossigeno più elevate. Altri organi che possono essere danneggiati da tale stress ossidativo includono i reni, il miocardio e la retina.

Vi sono prove altrettanto crescenti che l'uso di concentrazioni di ossigeno inferiori porterà a livelli di saturazione dell'ossigeno inferiori e bradicardia, che possono portare a un aumento dei tassi di mortalità in questo gruppo vulnerabile di neonati. Un'analisi dei singoli pazienti degli studi clinici ha riportato che il 46% dei neonati prematuri rianimati con una bassa concentrazione iniziale di ossigeno non ha raggiunto l'80% di SpO2 a 5 minuti. Ciò era associato a un aumento del rischio di emorragia intraventricolare maggiore (IVH) e a un rischio di morte quasi cinque volte superiore in questo gruppo vulnerabile di neonati. Questi dati forniscono una nota di avvertimento per l'uso di una concentrazione iniziale di ossigeno superiore o inferiore durante la rianimazione in sala parto. Mentre lo sperimentatore procede nel determinare un intervallo sicuro per la rianimazione dei neonati ELBW/ELGA, è molto probabile che il livello ottimale di concentrazione di ossigeno sia compreso tra i due estremi del 21% e del 100%.

Obiettivi: determinare se la rianimazione iniziale dei neonati pretermine con il 60% rispetto al 30% di ossigeno si traduce in migliori risultati sullo sviluppo neurologico a 18-24 mesi.

Metodo/procedure di ricerca: si tratterà di un disegno incrociato a grappolo, studio randomizzato controllato (RCT) non mascherato che confronta due concentrazioni di ossigeno all'inizio della rianimazione. I neonati verranno posizionati sul tavolo di rianimazione con le fasi iniziali della rianimazione eseguite secondo lo standard di cura in ciascun centro che di solito segue le attuali linee guida per la rianimazione. Tutti i centri faranno ogni sforzo per stabilire un'adeguata espansione polmonare utilizzando CPAP o ventilazione a pressione positiva, se necessario. I neonati iscritti avranno un sensore del pulsossimetro posizionato sul braccio destro nel primo minuto di vita. La loro rianimazione verrà avviata con una concentrazione di ossigeno del 30 o 60 percento a seconda della sequenza di randomizzazione al centro in quel momento. I neonati nel gruppo del 30 percento rimarranno in ossigeno al 30 percento fino a 5 minuti di età a meno che la frequenza cardiaca del bambino (FC) non rimanga 100/min o meno e non mostri una tendenza all'aumento progressivo prima di raggiungere i 5 minuti di età o il bambino abbia bisogno del torace compressione e/o epinefrina. Non verrà apportata alcuna alterazione della concentrazione di ossigeno per un bambino che risponde agli sforzi di rianimazione con una frequenza cardiaca che aumenta progressivamente con il passare dei minuti. A 5 minuti di età, il team clinico valuterà la saturazione di ossigeno. Se la saturazione è inferiore all'85%, l'ossigeno deve essere aumentato del 10-20% ogni 60 secondi per raggiungere saturazioni dell'85% o superiori o una saturazione del 90-95% a 10 minuti di età. Se le saturazioni sono superiori al 95 percento a 5 minuti di età o prima, l'ossigeno deve essere ridotto gradualmente (ogni 60 secondi) con l'obiettivo di mantenere una saturazione dell'85 percento o superiore durante i 5-10 minuti di età o del 90-95 percento a e oltre i 10 minuti di età. La procedura per i neonati nel gruppo del 60% sarà identica. La durata dell'intervento per lo studio sarà i primi 5 minuti dopo la nascita seguiti dal monitoraggio/azione iniziale per i successivi 5 minuti in cui verrà effettuata la titolazione della concentrazione di ossigeno per raggiungere la stabilità per un totale di 10 minuti per l'intervento dello studio. La titolazione dell'ossigeno prima di 5 minuti dopo la nascita verrà effettuata solo se il bambino rimane bradicardico (FC inferiore a 100) e non mostra una tendenza verso un aumento sostenuto della FC o se la saturazione dell'ossigeno supera il 95%. Se il neonato non risponde alla ventilazione con aumento della frequenza cardiaca nei primi 5 minuti dopo la nascita, prima della titolazione dell'ossigeno devono essere eseguiti passaggi per garantire una ventilazione efficace.

Piano per l'analisi dei dati: verrà utilizzato un modello misto lineare generalizzato con esito binario e stima di massima verosimiglianza per valutare l'effetto di una concentrazione di ossigeno sull'esito primario (come un composito tra l'età corretta di 18 e 24 mesi di mortalità per tutte le cause o la presenza di un importante esito dello sviluppo neurologico). Per tenere conto del disegno di cluster crossover dello studio, gli effetti dei centri (cluster) e di un periodo (concentrazione di ossigeno) all'interno del centro saranno considerati casuali e gli effetti di un periodo (concentrazione di ossigeno) verranno inseriti come effetto fisso. Questo modello gerarchico consente la correlazione dei pazienti all'interno di periodi e all'interno di cluster. Il modello sarà aggiustato per l'età gestazionale e se il neonato richiedeva o meno la ventilazione con maschera come potenziali variabili confondenti. Simili modelli misti lineari generalizzati saranno eseguiti per valutare l'effetto del gruppo sugli esiti secondari. Inoltre, verrà effettuata un'analisi di tre sottogruppi: i) l'età gestazionale sarà classificata in 2 categorie: 23+0-25+6 vs. 26+0-28+6 settimane; ii) Il supporto respiratorio sarà classificato in neonati supportati solo con CPAP rispetto a ventilazione con maschera ricevuta; iii) Il sesso/genere sarà classificato in 2 categorie: femminile vs. maschile. Per l'analisi dei sottogruppi le caratteristiche di base saranno confrontate utilizzando modelli misti lineari e lineari generalizzati. Verrà eseguita un'analisi di sensitività per analizzare i dati mancanti; tuttavia, è previsto un numero molto basso di valori mancanti a causa del disegno dello studio.