出生时 30% 或 60% 的氧气可改善极低出生体重婴儿的神经发育结果 (HiLo)

目的：在过去 10 年中，关于早产儿复苏的理想氧气水平的建议已经从 100% 降低到低浓度氧气 (<30%)，再到中等浓度 (30-65%)。 此外，在 2010 年，氧饱和度目标被推荐为护理标准，这促成了临床实践的变化，因为临床医生更有可能并且更愿意在 21%（室内空气）或滴定的氧气水平（例如 30- 40%。 当指南于 2015 年再次修订时，国际复苏联络委员会 (ILCOR) 承认，对于小于 37 周的早产儿复苏仍然存在关键的知识差距，强调需要提供更具体的指南。 这使临床医生处于充满挑战的境地。 尽管在围产期和新生儿护理方面取得了进步，但新生儿仍然容易受到高氧引起的氧化作用以及缺氧引起的有害影响的影响。 需要有足够样本量的大型、多中心国际试验，以查看死亡率和不良神经发育结果等安全结果，以提供必要的证据来自信地指导临床实践。

假设：本研究的原假设是，使用 60% 的较高初始氧气浓度与使用 30% 的较低初始氧气浓度相比，校正年龄 18-24 个月时死亡率或异常神经发育结果的发生率没有差异妊娠 23 0/7- 28 6/7 周的早产儿复苏。

理由：

补充氧气的使用可能至关重要，但也可能对出生时的早产儿有害。 高氧水平可能通过氧化应激导致器官损伤，而低氧水平可能导致死亡率增加。 产后早期的过量氧气暴露与早产的许多并发症和发病率有关。 早产儿的抗氧化途径水平较低，这与其预期的低氧暴露胎儿环境一致。 本质上缺乏酶促抗氧化剂和非酶促抗氧化剂的婴儿体内过量的氧自由基可能会导致这些发病率。 肺氧中毒，通过产生超过抗氧化防御的活性氧和氮物种，被认为是支气管肺发育不良 (BPD) 发展的主要原因。 与较高的氧气浓度相比，出生时使用较低的氧气浓度会导致氧化应激标记物减少，并降低患 BPD 的风险。 其他可能因这种氧化应激而受损的器官包括肾脏、心肌和视网膜。

同样越来越多的证据表明，使用较低的氧气浓度会导致较低的氧饱和度水平和心动过缓，这可能会导致这一弱势婴儿群体的死亡率增加。 临床试验的个体患者分析报告称，46% 的早产儿在最初的低氧浓度下复苏后 5 分钟时 SpO2 未达到 80%。 这与严重脑室内出血 (IVH) 的风险增加有关，并且这一脆弱的婴儿群体的死亡风险几乎高出五倍。 这些数据提供了在产房复苏期间使用较高与较低初始氧气浓度的警告说明。 随着研究人员继续确定 ELBW/ELGA 婴儿复苏的安全范围，氧气浓度的最佳水平很可能介于 21% 和 100% 这两个极端值之间。

目的：确定使用 60% 与 30% 的氧气对早产新生儿进行初始复苏是否会在 18-24 个月时产生更好的神经发育结果。

研究方法/程序：这将是一个集群交叉设计，未设盲的随机对照试验 (RCT)，比较复苏开始时的两种氧气浓度。 婴儿将被放在复苏台上，复苏的初始步骤按照每个中心的护理标准进行，通常遵循当前的复苏指南。 所有中心都将尽一切努力根据需要使用 CPAP 或正压通气来建立充分的肺扩张。 登记的婴儿将在出生后的第一分钟将脉搏血氧计传感器放置在右臂上。 根据给定时间中心的随机化顺序，他们的复苏将以 30% 或 60% 的氧气浓度开始。 30% 组的婴儿将保持在 30% 的氧气中直到 5 分钟，除非婴儿的心率 (HR) 保持在 100/分钟或更低，并且在达到 5 分钟之前没有表现出逐渐增加的趋势或婴儿需要胸部压缩和/或肾上腺素。 对于正在响应复苏努力且 HR 随着时间的流逝逐渐增加的婴儿，氧气浓度不会发生任何变化。 在 5 分钟大时，临床团队将评估血氧饱和度。 如果饱和度低于 85%，氧气应每 60 秒增加 10-20%，以达到 85% 或更高的饱和度，或在 10 分钟时达到 90-95% 的饱和度。 如果在出生后 5 分钟或之前饱和度大于 95%，则应逐步减少氧气（每 60 秒），目的是在出生后 5-10 分钟内保持 85% 或更高的饱和度，或在出生后 5 分钟内保持 90-95% 的饱和度超过 10 分钟的年龄。 60% 组婴儿的程序将相同。 试验的干预持续时间将是出生后的前 5 分钟，然后是接下来的 5 分钟的初始监测/行动，此时将滴定氧气浓度以达到稳定，总共 10 分钟用于研究干预。 只有在婴儿保持心动过缓（HR 小于 100）并且没有显示 HR 持续增加的趋势或氧饱和度超过 95% 的情况下，才会在出生后 5 分钟之前滴定氧气。 如果婴儿在出生后的前 5 分钟内对心率增加的通气没有反应，则应在滴定氧气之前采取措施确保有效通气。

数据分析计划：将使用具有二元结果和最大似然估计的广义线性混合模型来评估氧气浓度对主要结果的影响（作为 18 至 24 个月校正年龄全因死亡率或存在一个主要的神经发育结果）。 考虑到研究的集群交叉设计，中心（集群）和中心内的一段时间（氧气浓度）的影响将被视为随机，而一段时间（氧气浓度）的影响将作为固定效果输入。 这种分层模型允许患者在时期内和集群内相互关联。 该模型将根据胎龄和婴儿是否需要面罩通气作为潜在的混杂变量进行调整。 将执行类似的广义线性混合模型来评估组对次要结果的影响。 此外，还将进行三个亚组分析： i) 孕龄将分为两类：23+0- 25+6 vs. 26+0-28+6 周； ii) 呼吸支持将按仅使用 CPAP 支持的婴儿与接受面罩通气进行分类； iii) 性别/性别将分为两类：女性与男性。 对于亚组分析，将使用线性和广义线性混合模型比较基线特征。 将进行敏感性分析以分析缺失数据；然而，由于研究的设计，预计缺失值的数量非常少。