Léčba NBMI u pacientů s toxicitou rtutí (NBMI-Hg-COL)
Dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti N1, N3-bis-(2-merkaptoethyl)isoftalamidu (NBMI) při snižování hladin rtuti u subjektů vystavených působení rtuti v Kolumbii
NBMI (N1, N3-Bis-(2-merkaptoethyl)isoftalamid) je nový chelátor kovů navržený jako alternativa k současným chelátorům a je velmi odlišný; ve srovnání se současnými chelátory, sestávajícími ze dvou molekul cysteaminu navázaných na jedinou molekulu dikarboxybenzoátu. Používá se jako chelatační činidlo a má označení lék pro vzácná onemocnění v EU a USA; v EU se používá k léčbě toxicity rtuti. Je volně rozpustný v roztocích dimethylformamidu (DMF), dimethylsulfoxidu (DMSO) a hydroxidu sodného zředěného NaOH, mírně rozpustný v methanolu a acetonu a nerozpustný ve vodě. Předklinické údaje naznačují nízkou až žádnou toxicitu a že snižují toxicitu spojenou s akutní expozicí Hg2+.
Nebylo hlášeno, že by žádný jiný chelátor zabraňoval akutní toxicitě rtuti pouze jednou expozicí chelátoru. Má schopnost pronikat buněčnými membránami a procházet hematoencefalickou bariérou a chelatovat Hg2+ v komplexu, který eliminuje dostupnost Hg2+ a v podstatě eliminuje toxické účinky. Antioxidační vlastnosti NBMI by také mohly snížit hladinu toxicity volných hydroxylových radikálů ihned po vstupu do buněk trpících oxidačním stresem. Je možné, že kombinovaná chelace Hg2+ a eliminace volných hydroxylových radikálů významně přispívají k ochranným účinkům pozorovaným u NBMI.
Předchozí klinické studie provedené na subjektech z fáze I a fáze II a provedené studie neprokázaly významné nežádoucí účinky u pacientů intoxikovaných rtutí, všichni pacienti, kteří dostávali studijní medikaci, ji dobře snášeli, byly hlášeny pouze mírné nebo středně závažné nežádoucí účinky; Žádný z nich nebyl považován za související s farmakologickou léčbou studie. Kromě toho není v laboratorních testech nebo hodnocení vitálních funkcí identifikován žádný potenciál s bezpečnostními problémy.
Účelem této kontrolované jednocentrové dvojitě zaslepené zkřížené klinické studie fáze II b je určit účinnost, bezpečnost a snášenlivost 14denní léčby NBMI (N1, N2-bis-2-merkaptoethylisoftalamid) v dávce 600 mg/den snížení hladin rtuti v moči oproti placebu u subjektů náhodně vystavených rtuti v Kolumbii.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Toto je kontrolovaná jednocentrová dvojitě zaslepená zkřížená klinická studie fáze II b prováděná u subjektů s anamnézou chronické expozice rtuti v Kolumbii.
Sto šestnáct pacientů (116) bude randomizováno v poměru 1:1 do jedné ze dvou větví této studie:
Skupina A:
NBMI (studovaný lék) s perorální dávkou 600 mg odpovídající 6 kapslím po 100 mg NBMI každých 24 hodin po dobu 14 dnů.
Skupina B:
Placebo 6 tobolek, každých 24 hodin po dobu 14 dnů.
Tato studie se bude skládat ze 2 časových úseků/4 návštěv
- Promítání
- Den 1 (den zahájení léčby, 7 dní po návštěvě 0)
- Den 14 ± 3 dny (den ukončení léčby)
- Den 28 ± 3 dny (konečný den následného sledování bez léků)
Po screeningu bude počítačově generovaný kódovací kód použit pro přidělení v blocích po 4 do dvou ošetření. Během zařazování bude sledován podíl subjektů s nebo bez anamnézy předchozí léčby chelací.
Identita pacientů zahrnutých do analýzy marnosti nebude poskytnuta zkušebnímu týmu, aby byl zachován slepý aspekt studie.
Studie bude přerušena, pokud je rozdíl mezi skupinami léčby v primárním hodnocení významně (α = 0,05 jednostranný) menší než 10 % ve prospěch některého z ramen.
Bude zřízen Výbor pro monitorování údajů, který bude monitorovat obecný přínos pro bezpečnost a kontrolu rizik. Vyhodnocení provede statistik a epidemiolog komise.
Identita výzkumného produktu spojená s každým randomizačním číslem bude pro testovací tým a pro pacienty skryta.
Konečná analýza je plánována na dobu, kdy 100 % pacientů (116 pacientů) dosáhne 28. dne studie.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Haley E Boyd, PhD
- Telefonní číslo: +1-859-266-92 00 (01)
- E-mail: boyd.haley@emeramed.com
Studijní místa
-
-
Atlántico
-
Barranquilla, Atlántico, Kolumbie
- Nábor
- Clínica de la Costa Ltda.
-
Kontakt:
- Cadena-Bonfanti
- Telefonní číslo: +57 6053369912
- E-mail: acadena@clinicadelacosta.co
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Andres Cadena-Bonfanti
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti s anamnézou expozice zdrojům uvolňování rtuti známým případem přímého kontaktu s kovovou rtutí.
- Všechny subjekty musí mít podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu / souhlasného souhlasu schválený IRB v souladu s regulačními a institucionálními pokyny. Tento formulář je nutné získat před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího s protokolem, který není součástí běžného režimu subjektu.
- Nezletilí nezletilí také musí mít k formuláři informovaného souhlasu přidáno psychologické hodnocení a dokumentace souhlasu.
- Pacienti s detekovatelnými hladinami rtuti v moči >10 ug/l v době screeningu.
- Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat návštěvy kliniky a všechny postupy související se studií.
- Zařazeni budou jedinci bez předchozí chelatační léčby nebo kteří přestali dostávat chelatační léčbu po dobu delší než 3 měsíce.
- Účastníci musí mít kontrolované hladiny rtuti, bez závažných klinických projevů, bez ohledu na to, jaké lékařské ošetření mohlo být.
Kritéria vyloučení:
- Anamnéza známé nebo suspektní hypersenzitivity nebo idiosynkratických reakcí na léčivo nebo testované pomocné látky. Pacienti s citlivostí na sulfa-léky by měli být z této studie vyloučeni.
- Hladiny rtuti v moči/krvi v době základního měření jsou pod prahem detekce.
- Známá anamnéza drogové závislosti a/nebo alkoholismu.
- Pacienti se známým zdravotním stavem, který by podle názoru zkoušejícího mohl zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo s podáváním studijního léku (léků) za zaslepených podmínek nebo narušit interpretaci výsledků zabezpečení.
- Pacienti s velkým chirurgickým zákrokem nebo významným traumatickým poraněním, kteří se neuzdravili alespoň 14 dní před první dávkou studovaného léku (léků) naslepo.
- Vyloučeni jsou jedinci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo jinou imunosupresivní medikaci během 14 dnů před nebo během léčby.
- Ženy s pozitivním těhotenským testem (vzorek moči) v době screeningu; nebo kojící ženy nebo ženy v plodném věku, které nesouhlasí s užíváním antikoncepce během léčby a do 28. dne po poslední dávce.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Rameno A: NBMI (studijní léky)
Léčba 600 mg / den N1, N3-BIS- (2-MERCAPTOETHYL) ISOFTALAMIDE (NBMI) po dobu 14 dnů, podávaná jako čtyři tobolky po 100 mg NBMI každých 24 hodin.
|
Léčba NBMI 600 mg/den po dobu 14 dnů, podávaná jako čtyři tobolky po 100 mg NBMI každých 24 hodin, na začátku léčby hlavní zkoušející nebo jeho zástupce ověří příjem první dávky a dodá blistr odpovídající zbývajících kapslí NBMI budou v den návštěvy 14 výzkumné subjekty požádány, aby vrátily obal se zbývajícími kapslemi nebo ne, aby bylo možné odhadnout dodržování léčby.
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Rameno B: Placebo
Kapsle (pomocné látky mikrokrystalická celulóza, oxid křemičitý a stearát hořečnatý) budou podávány každých 24 hodin po dobu 14 dnů.
|
6 tobolek bude podáváno každých 24 hodin po dobu 14 dnů.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změřte „Změnu hladiny rtuti v moči subjektu“
Časové okno: Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
Bude stanoveno vyhodnocení rozdílu hladin rtuti v moči jako procento hladin koncentrace rtuti.
Procento se vypočítá porovnáním základních hladin koncentrace rtuti s hladinami pozorovanými při 14denních a 28denních následných návštěvách.
Pro stanovení procenta (%) změny se použije pravidlo tří.
Analýza celkové koncentrace Hg bude provedena pomocí atomové absorpční spektrometrie za studena
|
Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změřte „Změnu hladiny železa v krvi subjektu“
Časové okno: Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
Pro měření účinnosti bude vypočítáno vyhodnocení rozdílu hladin železa v krvi jako procenta koncentrace železa.
Imunoturbidimetrický test bude použit jako indikátor zásob železa ke stanovení hladin sérového feritinu (FS).
|
Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
|
Změřte „Změnu hladiny glukózy v krvi subjektu“
Časové okno: Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
Pro měření účinnosti bude stanoveno vyhodnocení rozdílu hladin glukózy v krvi jako procento koncentrace glukózy.
|
Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
|
Změřte „Změnu renální funkce subjektu“
Časové okno: Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
Bude vyhodnocen rozdíl ve skóre odvozených z rovnice CKD-EPI.
|
Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
|
Změřte "frekvenci a závažnost nežádoucích příhod"
Časové okno: Od první dávky studovaného léku do návštěvy 56. dne.
|
Frekvence a závažnost nežádoucích příhod ve skupině léčené NBMI po 14 dnech 400 mg/den.
Nežádoucí účinky budou zakódovány pomocí nejnovější verze Lékařského slovníku pro regulační činnosti.
|
Od první dávky studovaného léku do návštěvy 56. dne.
|
|
Změřte "Variace v mentální reakci" subjektu.
Časové okno: Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
Evropská kvalita života 5 dimenzí 5 úrovní (EQ-5D-5L) pro hodnocení kvality života je nástrojem pro hodnocení zdravotního stavu ve více dimenzích.
Dotazník má pět otázek s Likertem (popisný systém) a analogovou vizuální škálou (EQ-VAS).
Popisný systém definuje zdraví pomocí 5 dimenzí: mobilita, péče o sebe, obvyklé aktivity, bolest/nepohodlí a úzkost/deprese.
Každá dimenze má 5 kategorií odezvy: žádný problém, mírné problémy, střední problémy, vážné problémy a extrémní problémy.
EQ-VAS označený 0 (nejhorší zdravotní stav) -100 (nejlepší zdravotní stav).
Kombinace skóre v každé dimenzi vypočítá hodnotu indexu EQus, která je ekvivalentní hodnotě QALY (rok života upravený podle kvality).
EQus=1 je tedy ekvivalentní QALY=1, to znamená rok prožitý s dokonalým zdravím, EQus
|
Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
|
Změřte předmět "Varianty v obecném klinickém vyšetření".
Časové okno: Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
Bude provedeno obecné fyzikální vyšetření systémů a orgánů, aby se zjistilo, zda existuje či neexistuje změna zdravotního stavu (škála ano/ne).
Orgány a systém, které budou vyšetřeny za účelem zjištění celkového zdravotního stavu, jsou hlava a krk, dutina ústní, oči, uši, nos, kardiovaskulární systém, hrudník a plíce, břicho, kůže, lymfatický systém, neurologický systém, ledvinový systém, pohybový aparát , Vzhled).
|
Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
|
Změřte "Variace výšky" subjektu.
Časové okno: Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
V rámci obecného fyzikálního vyšetření budou rozdíly ve výšce účastníků měřeny v centimetrech ve srovnání s měřeními při třech návštěvách.
|
Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
|
Změřte "Variace hmotnosti" subjektu.
Časové okno: Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
V rámci obecné fyzické prohlídky budou odchylky hmotnosti účastníků měřeny v kilogramech porovnáním měření při třech návštěvách.
|
Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
|
Intoxikace rtutí měřená skóre lékařské intoxikace
Časové okno: Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
Skóre lékařské intoxikace (MIS) je nástroj vytvořený k identifikaci otravy rtutí u pacientů. Jedná se o skóre deseti bodů, které hodnotí lékařská prohlídka, neuromotorické testy a anamnestický dotazník hodnotící 8 prvků: 1. nadměrné slinění 2. třes při práci 3. problémy se spánkem v noci 4. namodralé zbarvení dásní 5. ataxické chůze 6. Dysdiadocokineze 7. Test paty a brady 8. Proteinurie. Každý může mít přiřazenou hodnotu 0 nebo 1, specifickou podle toho, zda příznak chybí (0) nebo je přítomen (1), nebo zda je výsledek testu negativní (0) nebo pozitivní (1). Lékařské skóre otravy rtutí je součtem hodnot prvků. Nejhorší případ zhoršení příznaků intoxikace by byl 10 a zdravý účastník by získal 0 skóre. Intoxikace bude zvažována, pokud je skóre 6 nebo vyšší než 6. |
Výchozí stav (před) léčbou, čtrnáct (14) dní po zahájení léčby, čtrnáct (14) dní po ukončení léčby
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Amalgám
Časové okno: Základní (před) léčbou
|
Přítomnost amalgámu prostřednictvím digitálních fotografií
|
Základní (před) léčbou
|
|
Strava
Časové okno: Pacienti si budou během studie (dny 1-56) vést deník jídla.
|
V průběhu protokolu dostanou všichni pacienti stravovací deník pacienta, do kterého účastníci sami uvádějí údaje jako typ a množství přijaté potravy.
|
Pacienti si budou během studie (dny 1-56) vést deník jídla.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Andres Cadena-Bonfanti, MD, Clínica de la Costa Ltda.
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Cordy P, Veiga MM, Salih I, Al-Saadi S, Console S, Garcia O, Mesa LA, Velasquez-Lopez PC, Roeser M. Mercury contamination from artisanal gold mining in Antioquia, Colombia: The world's highest per capita mercury pollution. Sci Total Environ. 2011 Dec 1;410-411:154-60. doi: 10.1016/j.scitotenv.2011.09.006. Epub 2011 Oct 15.
- Erkek N, Senel S, Sarac A, Ertan U, Karacan CD. Being alive after a severe inorganic mercury intoxication. Eur J Pediatr. 2010 May;169(5):625-8. doi: 10.1007/s00431-009-1073-2. Epub 2009 Oct 4.
- Khan F, Momtaz S, Abdollahi M. The relationship between mercury exposure and epigenetic alterations regarding human health, risk assessment and diagnostic strategies. J Trace Elem Med Biol. 2019 Mar;52:37-47. doi: 10.1016/j.jtemb.2018.11.006. Epub 2018 Nov 14.
- Zeitz P, Orr MF, Kaye WE. Public health consequences of mercury spills: Hazardous Substances Emergency Events Surveillance system, 1993-1998. Environ Health Perspect. 2002 Feb;110(2):129-32. doi: 10.1289/ehp.02110129.
- Schober SE, Sinks TH, Jones RL, Bolger PM, McDowell M, Osterloh J, Garrett ES, Canady RA, Dillon CF, Sun Y, Joseph CB, Mahaffey KR. Blood mercury levels in US children and women of childbearing age, 1999-2000. JAMA. 2003 Apr 2;289(13):1667-74. doi: 10.1001/jama.289.13.1667.
- Park JD, Zheng W. Human exposure and health effects of inorganic and elemental mercury. J Prev Med Public Health. 2012 Nov;45(6):344-52. doi: 10.3961/jpmph.2012.45.6.344. Epub 2012 Nov 29.
- Ha E, Basu N, Bose-O'Reilly S, Dorea JG, McSorley E, Sakamoto M, Chan HM. Current progress on understanding the impact of mercury on human health. Environ Res. 2017 Jan;152:419-433. doi: 10.1016/j.envres.2016.06.042. Epub 2016 Jul 18.
- Branco V, Caito S, Farina M, Teixeira da Rocha J, Aschner M, Carvalho C. Biomarkers of mercury toxicity: Past, present, and future trends. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2017;20(3):119-154. doi: 10.1080/10937404.2017.1289834. Epub 2017 Apr 5.
- Clarkson TW, Magos L. The toxicology of mercury and its chemical compounds. Crit Rev Toxicol. 2006 Sep;36(8):609-62. doi: 10.1080/10408440600845619.
- Clarke D, Buchanan R, Gupta N, Haley B. Amelioration of Acute Mercury Toxicity by a Novel, Non-Toxic Lipid Soluble Chelator N,N'bis-(2-mercaptoethyl)isophthalamide: Effect on Animal Survival, Health, Mercury Excretion and Organ Accumulation. Toxicol Environ Chem. 2012;94(3):616-640. doi: 10.1080/02772248.2012.657199.
- Risher JF, Amler SN. Mercury exposure: evaluation and intervention the inappropriate use of chelating agents in the diagnosis and treatment of putative mercury poisoning. Neurotoxicology. 2005 Aug;26(4):691-9. doi: 10.1016/j.neuro.2005.05.004.
- George GN, Prince RC, Gailer J, Buttigieg GA, Denton MB, Harris HH, Pickering IJ. Mercury binding to the chelation therapy agents DMSA and DMPS and the rational design of custom chelators for mercury. Chem Res Toxicol. 2004 Aug;17(8):999-1006. doi: 10.1021/tx049904e.
- Bose-O'Reilly S, Bernaudat L, Siebert U, Roider G, Nowak D, Drasch G. Signs and symptoms of mercury-exposed gold miners. Int J Occup Med Environ Health. 2017 Mar 30;30(2):249-269. doi: 10.13075/ijomeh.1896.00715. Epub 2017 Mar 22.
- Doering S, Bose-O'Reilly S, Berger U. Essential Indicators Identifying Chronic Inorganic Mercury Intoxication: Pooled Analysis across Multiple Cross-Sectional Studies. PLoS One. 2016 Aug 30;11(8):e0160323. doi: 10.1371/journal.pone.0160323. eCollection 2016.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- Emera008
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .