Tratamiento con NBMI en pacientes con toxicidad por mercurio (NBMI-Hg-COL)
Un ensayo controlado aleatorizado, doble ciego para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de N1, N3-bis-(2-mercaptoetil) isoftalamida (NBMI) en la reducción de los niveles de mercurio en sujetos expuestos a mercurio en Colombia
NBMI (N1, N3-Bis-(2-Mercaptoethyl) Isoftalamida) es un nuevo fármaco quelante de metales propuesto como alternativa a los quelantes actuales, y es muy diferente; en comparación con los quelantes actuales, que consta de dos moléculas de cisteamina acopladas a una sola molécula de dicarboxibenzoato. Se utiliza como agente quelante y tiene la designación de medicamento huérfano, en la UE y EE.UU.; en la UE se utiliza para el tratamiento de la toxicidad por mercurio. Es fácilmente soluble en soluciones de dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) e hidróxido de sodio diluido en NaOH, ligeramente soluble en metanol y acetona e insoluble en agua. Los datos preclínicos indican una toxicidad baja o nula y que reduce la toxicidad asociada con la exposición aguda a Hg2+.
No se ha informado que otro quelante prevenga la toxicidad aguda por mercurio con una sola exposición al quelante. Tiene la capacidad de penetrar las membranas celulares y cruzar la barrera hematoencefálica y quelar Hg2+ en un complejo que elimina la disponibilidad de Hg2+ y esencialmente elimina los efectos tóxicos. Las propiedades antioxidantes de NBMI también podrían reducir los niveles de toxicidad de los radicales libres de hidroxilo inmediatamente, al ingresar a las células que sufren estrés oxidativo. Es posible que la quelación combinada de Hg2+ y la eliminación de radicales libres hidroxilo contribuyan significativamente a los efectos protectores observados con el NBMI.
Los estudios clínicos previos realizados en sujetos de los estudios de Fase I y Fase II a realizados no mostraron eventos adversos significativos en pacientes intoxicados con mercurio, todos los pacientes que recibieron el medicamento del estudio lo toleraron bien, y solo se informaron eventos adversos leves o moderados; Ninguno de estos se consideró relacionado con el tratamiento farmacológico del estudio. Además, no se identifica potencial con problemas de seguridad en pruebas de laboratorio, o evaluaciones de signos vitales.
El propósito de este ensayo clínico cruzado, doble ciego, controlado en un solo centro, fase II b, es determinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de un tratamiento de 600 mg/día de NBMI (N1, N2-bis-2-mercaptoetilisoftalamida) durante 14 días, en la reducción de los niveles de mercurio en orina versus placebo, en sujetos expuestos accidentalmente a mercurio en Colombia.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Este es un Ensayo Clínico Cruzado, Doble Ciego, Controlado, en un Solo Centro, Fase II b, realizado en sujetos con antecedentes de exposición crónica al mercurio en Colombia.
Ciento dieciséis pacientes (116) serán aleatorizados en una proporción de 1:1, a cualquiera de los dos brazos de este ensayo:
Grupo A:
NBMI (fármaco del estudio) con una dosis oral de 600 mg correspondiente a 6 cápsulas de 100 mg de NBMI cada 24 horas durante 14 días.
Grupo B:
Placebo 6 cápsulas, cada 24 horas durante 14 días.
Este estudio constará de 2 períodos de tiempo/4 visitas
- Poner en pantalla
- Día 1 (día de inicio del tratamiento, 7 días después de la visita 0)
- Día 14 ± 3 días (Día de finalización del tratamiento)
- Día 28 ± 3 días (Día de finalización del seguimiento sin fármacos del tratamiento)
Después de la selección, se usará un código de codificación generado por computadora para la asignación en bloques de 4 a los dos tratamientos. Durante la inscripción, se controlará la proporción de sujetos con o sin antecedentes de tratamiento previo por quelación.
La identidad de los pacientes incluidos en el análisis de futilidad no se proporcionará al equipo del ensayo, para preservar el aspecto ciego del ensayo.
El ensayo se interrumpirá si la diferencia entre los grupos de tratamiento en la evaluación primaria es significativamente (α = 0,05 unilateral) inferior al 10% a favor de cualquiera de los brazos.
Se constituirá un Comité de Seguimiento de Datos para el seguimiento de la prestación general de seguridad y control de riesgos. El estadístico y epidemiólogo del comité llevará a cabo la evaluación.
La identidad del producto de investigación asociado con cada número de aleatorización se mantendrá oculta para el equipo del ensayo y para los pacientes.
El análisis final está previsto para cuando el 100% de los pacientes (116 pacientes) alcancen el día 28 del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Haley E Boyd, PhD
- Número de teléfono: +1-859-266-92 00 (01)
- Correo electrónico: boyd.haley@emeramed.com
Ubicaciones de estudio
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Atlántico
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Barranquilla, Atlántico, Colombia
- Reclutamiento
- Clinica de la Costa Ltda.
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Contacto:
- Cadena-Bonfanti
- Número de teléfono: +57 6053369912
- Correo electrónico: acadena@clinicadelacosta.co
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Investigador principal:
- Andres Cadena-Bonfanti
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con antecedentes de exposición a fuentes de liberación de mercurio por un evento conocido de contacto directo con mercurio metálico.
- Todos los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado/asentimiento aprobado por el IRB de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Este formulario debe obtenerse antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte del régimen normal del sujeto.
- Los menores de edad también deben tener una evaluación psicológica y documentación de Asentimiento agregado al Formulario de Consentimiento Informado.
- Pacientes con niveles detectables de mercurio en orina >10 ug/L en el momento de la selección.
- Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas a la clínica y todos los procedimientos relacionados con el estudio.
- Se inscribirán sujetos sin tratamiento de quelación previo o que hayan dejado de recibir tratamiento de quelación durante más de 3 meses.
- Los participantes deben tener niveles de mercurio controlados, sin manifestaciones clínicas graves, independientemente de cuál haya sido el tratamiento médico.
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de hipersensibilidad conocida o sospechada o reacciones idiosincrásicas al medicamento o a los excipientes de prueba. Los pacientes con sensibilidad a las sulfamidas deben excluirse de este estudio.
- Niveles de mercurio en orina/sangre en el momento de la medición inicial que están por debajo del umbral de detección.
- Antecedentes conocidos de drogadicción y/o alcoholismo.
- Pacientes con una condición médica conocida que, en opinión del investigador, podría aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o con la administración de los medicamentos del estudio en condiciones ciegas o interferir con la interpretación de los resultados de seguridad.
- Pacientes con cirugía mayor o lesión traumática significativa que no se hayan recuperado al menos 14 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio bajo ciego.
- Se excluyen los sujetos con una condición que requiera terapia con corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días antes o durante el tratamiento.
- Mujeres con prueba de embarazo positiva (muestra de orina) en el momento de la selección; o mujeres en periodo de lactancia, o en edad fértil que no estén de acuerdo con tomar anticonceptivos durante el tratamiento y hasta el día 28 después de la última dosis.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo A: NBMI (medicación del estudio)
600mg/día N1,N3-BIS-(2-MERCAPTOETHYL)ISOPHTALAMIDE (NBMI) tratamiento durante 14 días, administrado en cuatro cápsulas de 100 mg de NBMI cada 24 horas.
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Tratamiento de 600 mg/día de NBMI durante 14 días, administrado en forma de cuatro cápsulas de 100 mg de NBMI cada 24 horas, al inicio del tratamiento el investigador principal o su delegado verificará la toma de la primera dosis y entregará un blister correspondiente a la cápsulas restantes de NBMI, en el día 14 de la visita se les pedirá a los sujetos de investigación que devuelvan el empaque con las cápsulas restantes o no, para estimar la adherencia al tratamiento.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Brazo B: Placebo
(Excipientes celulosa microcristalina, sílice y estearato de magnesio) Las cápsulas se administrarán cada 24 horas durante 14 días.
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Se administrarán 6 cápsulas cada 24 horas durante 14 días.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Mida el "Cambio en los niveles de mercurio en la orina del sujeto"
Periodo de tiempo: Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Se determinará la evaluación de la diferencia en los niveles de mercurio en la orina como porcentaje de los niveles de concentración de mercurio.
El porcentaje se calcula comparando los niveles de concentración de mercurio de referencia con los niveles observados en las visitas de seguimiento de 14 y 28 días.
Se aplica una regla de tres para determinar el porcentaje (%) de cambio.
El análisis de la concentración total de Hg se realizará mediante espectrometría de absorción atómica de vapor frío.
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Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Medir el "Cambio en los niveles de hierro en la sangre del sujeto"
Periodo de tiempo: Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Para medir la eficacia, se calculará la evaluación de la diferencia en los niveles de hierro en sangre como los porcentajes de concentración de hierro.
La prueba de inmunoturbidimetría se utilizará como indicador de las reservas de hierro para determinar los niveles de ferritina sérica (FS).
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Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Medir el "Cambio en los niveles de glucosa en sangre del sujeto"
Periodo de tiempo: Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Para medir la eficacia, se determinará la evaluación de la diferencia en los niveles de glucosa en sangre, como porcentaje de la concentración de glucosa.
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Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Medir el "Cambio en la función renal del sujeto"
Periodo de tiempo: Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Se evaluará la diferencia de puntuaciones derivadas de la Ecuación CKD-EPI.
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Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Medir la "Frecuencia y Gravedad de los Eventos Adversos"
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la visita del Día 56.
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Frecuencia y gravedad de los eventos adversos en el grupo de tratamiento de 400 mg/día de NBMI durante 14 días.
Los eventos adversos se codificarán utilizando la versión más reciente del Diccionario médico para actividades regulatorias.
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Desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la visita del Día 56.
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Mida las "Variaciones en la Respuesta Mental" del sujeto.
Periodo de tiempo: Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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El European Quality of Life 5 Dimensions 5 Levels (EQ-5D-5L) para evaluar la calidad de vida es un instrumento para evaluar el estado de salud en múltiples dimensiones.
El cuestionario consta de cinco preguntas con Likert (sistema descriptivo) y una escala visual analógica (EQ-VAS).
El sistema descriptivo define la salud en términos de 5 dimensiones: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión.
Cada dimensión tiene 5 categorías de respuesta: ningún problema, problemas leves, problemas moderados, problemas graves y problemas extremos.
El EQ-VAS marcó 0 (peor estado de salud) -100 (mejor estado de salud).
La combinación de la puntuación en cada dimensión calcula un valor de índice EQus que es equivalente al valor QALY (años de vida ajustados por calidad).
Así EQus= 1 es equivalente a QALY = 1, es decir un año vivido con perfecta salud, un EQus
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Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Mida las "Variaciones en el examen clínico general" del sujeto.
Periodo de tiempo: Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Se realizará un examen físico general de sistemas y órganos para determinar si hay o no variación del estado de salud (escala Sí/No).
Los órganos y sistemas que serán examinados para determinar un estado general de salud son Cabeza y Cuello, Cavidad Oral, Ojos, Oídos, Nariz, Sistema Cardiovascular, Tórax y Pulmones, Abdomen, Piel, Sistema Linfático, Sistema Neurológico, Sistema Renal, Sistema Musculoesquelético , Apariencia).
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Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Mida las "variaciones de altura" del sujeto.
Periodo de tiempo: Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Como parte del examen físico general, las variaciones en la altura de los participantes se medirán en centímetros comparando las medidas en las tres visitas.
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Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Medir las "Variaciones de Peso" del sujeto.
Periodo de tiempo: Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Como parte del examen físico general, las variaciones en el peso de los participantes se medirán en kilogramos comparando las medidas en las tres visitas.
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Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Intoxicación por mercurio medida por Medical Intoxication Score
Periodo de tiempo: Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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El puntaje de intoxicación médica (MIS) es una herramienta creada para identificar el envenenamiento por mercurio en los pacientes. Es una puntuación de diez puntos que se evalúa mediante un examen médico, pruebas neuromotoras y un cuestionario anamnésico que evalúa 8 elementos: 1. Salivación excesiva 2. Temblor durante el trabajo 3. Problemas para dormir por la noche 4. Coloración azulada de las encías 5. Atáxico marcha 6. Disdiadococinesia 7. Prueba de talón y mentón 8. Proteinuria. Cada uno puede tener un valor asignado de 0 o 1, específico de si el síntoma está ausente (0) o presente (1) o si el resultado de la prueba es negativo (0) o positivo (1). La puntuación médica del envenenamiento por mercurio es la suma de los valores de los elementos. El peor caso de empeoramiento de los síntomas de intoxicación sería 10 y un participante sano obtendrá una puntuación de 0. Se considerará intoxicación si la puntuación es de 6 o superior a 6. |
Tratamiento inicial (antes), catorce (14) días después del inicio del tratamiento, catorce (14) días después del final del tratamiento
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Amalgama
Periodo de tiempo: Tratamiento de referencia (antes)
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Presencia de amalgama a través de fotografías digitales
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Tratamiento de referencia (antes)
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Dieta
Periodo de tiempo: Los pacientes llevarán un diario de alimentos durante el estudio (días 1-56).
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Durante el transcurso del protocolo, todos los pacientes recibirán un diario de alimentos del paciente, en el que los participantes informan sobre datos como el tipo y la cantidad de alimentos que ingieren.
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Los pacientes llevarán un diario de alimentos durante el estudio (días 1-56).
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Andres Cadena-Bonfanti, MD, Clinica de la Costa Ltda.
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Cordy P, Veiga MM, Salih I, Al-Saadi S, Console S, Garcia O, Mesa LA, Velasquez-Lopez PC, Roeser M. Mercury contamination from artisanal gold mining in Antioquia, Colombia: The world's highest per capita mercury pollution. Sci Total Environ. 2011 Dec 1;410-411:154-60. doi: 10.1016/j.scitotenv.2011.09.006. Epub 2011 Oct 15.
- Erkek N, Senel S, Sarac A, Ertan U, Karacan CD. Being alive after a severe inorganic mercury intoxication. Eur J Pediatr. 2010 May;169(5):625-8. doi: 10.1007/s00431-009-1073-2. Epub 2009 Oct 4.
- Khan F, Momtaz S, Abdollahi M. The relationship between mercury exposure and epigenetic alterations regarding human health, risk assessment and diagnostic strategies. J Trace Elem Med Biol. 2019 Mar;52:37-47. doi: 10.1016/j.jtemb.2018.11.006. Epub 2018 Nov 14.
- Zeitz P, Orr MF, Kaye WE. Public health consequences of mercury spills: Hazardous Substances Emergency Events Surveillance system, 1993-1998. Environ Health Perspect. 2002 Feb;110(2):129-32. doi: 10.1289/ehp.02110129.
- Schober SE, Sinks TH, Jones RL, Bolger PM, McDowell M, Osterloh J, Garrett ES, Canady RA, Dillon CF, Sun Y, Joseph CB, Mahaffey KR. Blood mercury levels in US children and women of childbearing age, 1999-2000. JAMA. 2003 Apr 2;289(13):1667-74. doi: 10.1001/jama.289.13.1667.
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- Doering S, Bose-O'Reilly S, Berger U. Essential Indicators Identifying Chronic Inorganic Mercury Intoxication: Pooled Analysis across Multiple Cross-Sectional Studies. PLoS One. 2016 Aug 30;11(8):e0160323. doi: 10.1371/journal.pone.0160323. eCollection 2016.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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- Emera008
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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