Trattamento NBMI in pazienti con tossicità da mercurio (NBMI-Hg-COL)
Uno studio controllato randomizzato in doppio cieco per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di N1, N3-bis-(2-mercaptoetil) isoftalamide (NBMI) nella riduzione dei livelli di mercurio, in soggetti esposti al mercurio in Colombia
NBMI (N1, N3-Bis-(2-Mercaptoethyl) Isoftalamide) è un nuovo farmaco chelante dei metalli proposto come alternativa agli attuali chelanti, ed è ampiamente diverso; rispetto agli attuali chelanti, costituiti da due molecole di cisteamina accoppiate ad una singola molecola di dicarbossibenzoato. È usato come agente chelante e ha la designazione di farmaco orfano, nell'UE e negli USA; nell'UE è utilizzato per il trattamento della tossicità del mercurio. È liberamente solubile in soluzioni di dimetilformammide (DMF), dimetilsolfossido (DMSO) e idrossido di sodio NaOH diluito, leggermente solubile in metanolo e acetone e insolubile in acqua. I dati preclinici indicano una tossicità da bassa a nulla e che riduce la tossicità associata all'esposizione acuta a Hg2+.
Nessun altro chelante è stato segnalato per prevenire la tossicità acuta da mercurio con una sola esposizione al chelante. Ha la capacità di penetrare nelle membrane cellulari e attraversare la barriera emato-encefalica e chelare Hg2+ in un complesso che elimina la disponibilità di Hg2+ e sostanzialmente elimina gli effetti tossici. Le proprietà antiossidanti dell'NBMI potrebbero anche ridurre immediatamente i livelli di tossicità dei radicali liberi idrossilici, una volta entrati nelle cellule affette da stress ossidativo. È possibile che la chelazione combinata di Hg2+ e l'eliminazione dei radicali liberi idrossilici contribuiscano in modo significativo agli effetti protettivi osservati con l'NBMI.
Precedenti studi clinici condotti su soggetti degli studi di Fase I e Fase II condotti, non hanno mostrato eventi avversi significativi nei pazienti intossicati da mercurio, tutti i pazienti che hanno ricevuto il farmaco in studio lo hanno tollerato bene, con solo eventi avversi lievi o moderati segnalati; Nessuno di questi è stato considerato correlato al trattamento farmacologico dello studio. Inoltre, non vi è alcun potenziale identificato con problemi di sicurezza nei test di laboratorio o nelle valutazioni dei segni vitali.
Lo scopo di questo studio clinico di fase II b incrociato in doppio cieco a centro singolo controllato è determinare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di un trattamento di 14 giorni 600 mg / giorno di NBMI (N1, N2-bis-2-mercaptoetil isoftalamide), in la riduzione dei livelli di mercurio urinario rispetto al placebo, in soggetti esposti accidentalmente al mercurio in Colombia.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Si tratta di uno studio clinico di fase II b, incrociato, controllato, a centro singolo, in doppio cieco, condotto su soggetti con una storia di esposizione cronica al mercurio in Colombia.
Centosedici pazienti (116) saranno randomizzati in un rapporto 1:1, a uno dei due bracci di questo studio:
Gruppo A:
NBMI (farmaco in studio) con una dose orale di 600 mg corrispondente a 6 capsule da 100 mg di NBMI ogni 24 ore per 14 giorni.
Gruppo B:
Placebo 6 capsule, ogni 24 ore per 14 giorni.
Questo studio consisterà in 2 periodi di tempo/4 visite
- Selezione
- Giorno 1 (giorno di inizio del trattamento, 7 giorni dopo la visita 0)
- Giorno 14 ± 3 giorni (Giorno di fine trattamento)
- Giorno 28 ± 3 giorni (giorno di fine del follow-up in assenza di farmaci)
Dopo lo screening verrà utilizzato un codice di scrambling generato dal computer per l'assegnazione in blocchi di 4 ai due trattamenti. Durante l'arruolamento, verrà monitorata la percentuale di soggetti con o senza una storia di precedente trattamento mediante chelazione.
L'identità dei pazienti inclusi nell'analisi di futilità non sarà fornita al team di sperimentazione, al fine di preservare l'aspetto cieco della sperimentazione.
Lo studio verrà interrotto se la differenza tra i gruppi di trattamento nella valutazione primaria è significativamente (α = 0,05 unilaterale) inferiore al 10% a favore di uno qualsiasi dei bracci.
Verrà istituito un comitato di monitoraggio dei dati per monitorare il beneficio generale della sicurezza e del controllo dei rischi. Lo statistico e l'epidemiologo del comitato effettueranno la valutazione.
L'identità del prodotto di ricerca associato a ciascun numero di randomizzazione verrà tenuta nascosta per il team di sperimentazione e per i pazienti.
L'analisi finale è prevista per quando il 100% dei pazienti (116 pazienti) raggiungerà il giorno 28 dello studio.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Haley E Boyd, PhD
- Numero di telefono: +1-859-266-92 00 (01)
- Email: boyd.haley@emeramed.com
Luoghi di studio
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Atlántico
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Barranquilla, Atlántico, Colombia
- Reclutamento
- Clinica de la Costa Ltda.
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Contatto:
- Cadena-Bonfanti
- Numero di telefono: +57 6053369912
- Email: acadena@clinicadelacosta.co
-
Investigatore principale:
- Andres Cadena-Bonfanti
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti con una storia di esposizione a fonti di rilascio di mercurio da un evento noto di contatto diretto con mercurio metallico.
- Tutti i soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato/assenso approvato dall'IRB in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo modulo deve essere ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte del normale regime del soggetto.
- I minorenni devono inoltre avere una valutazione psicologica e una documentazione di assenso aggiunta al modulo di consenso informato.
- Pazienti con livelli rilevabili di mercurio urinario >10 ug/L al momento dello screening.
- I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite cliniche e tutte le procedure relative allo studio.
- Saranno arruolati soggetti senza precedente trattamento chelante o che hanno interrotto il trattamento chelante per più di 3 mesi.
- I partecipanti devono avere livelli di mercurio controllati, senza manifestazioni cliniche gravi, indipendentemente da quale possa essere stato il trattamento medico.
Criteri di esclusione:
- Una storia di ipersensibilità nota o sospetta o reazioni idiosincratiche al farmaco o agli eccipienti del test. I pazienti con sensibilità ai sulfamidici devono essere esclusi da questo studio.
- Livelli di mercurio nelle urine/nel sangue al momento della misurazione basale che sono al di sotto della soglia di rilevamento.
- Storia nota di tossicodipendenza e/o alcolismo.
- Pazienti con una condizione medica nota che, a parere dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del/i farmaco/i in studio in condizioni di cieco o interferire con l'interpretazione dei risultati di sicurezza.
- - Pazienti con interventi chirurgici importanti o lesioni traumatiche significative che non si sono ripresi almeno 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio in cieco.
- Sono esclusi i soggetti con una condizione che richiede una terapia con corticosteroidi sistemici (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti o durante il trattamento.
- Donne con test di gravidanza positivo (campione di urina) al momento dello screening; o donne che allattano o sono in età fertile che non sono d'accordo con l'assunzione di contraccettivi durante il trattamento e fino al giorno 28 dopo l'ultima dose.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio A: NBMI (farmaco dello studio)
600 mg / giorno N1, N3-BIS- (2-MERCAPTOETHYL) ISOPHTHALAMIDE (NBMI) trattamento per 14 giorni, somministrato come quattro capsule da 100 mg di NBMI ogni 24 ore.
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600 mg / die Trattamento NBMI per 14 giorni, somministrato come quattro capsule da 100 mg di NBMI ogni 24 ore, all'inizio del trattamento, lo sperimentatore principale o il suo delegato verificherà l'assunzione della prima dose e consegnerà un blister corrispondente al rimanenti capsule NBMI, al giorno della visita 14 soggetti di ricerca verrà chiesto di restituire la confezione con le capsule rimanenti o meno, al fine di valutare l'aderenza al trattamento.
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Braccio B: Placebo
(Eccipienti cellulosa microcristallina, silice e magnesio stearato) le capsule verranno somministrate ogni 24 ore per 14 giorni.
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Verranno somministrate 6 capsule ogni 24 ore per 14 giorni.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Misurare la "Variazione nei livelli di mercurio nelle urine del soggetto"
Lasso di tempo: Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Sarà determinata la valutazione della differenza nei livelli di mercurio nelle urine come percentuale dei livelli di concentrazione di mercurio.
La percentuale viene calcolata confrontando i livelli di concentrazione di mercurio al basale con i livelli osservati alle visite di follow-up a 14 e 28 giorni.
Viene applicata una regola del tre per determinare la percentuale (%) di variazione.
L'analisi della concentrazione totale di Hg sarà effettuata mediante spettrometria di assorbimento atomico di vapore freddo
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Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Misurare la "Variazione dei livelli di ferro nel sangue del soggetto"
Lasso di tempo: Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Per misurare l'efficacia, verrà calcolata la valutazione della differenza dei livelli di ferro nel sangue come percentuale della concentrazione di ferro.
Il test di immunoturbidimetria sarà utilizzato come indicatore delle riserve di ferro per determinare i livelli di ferritina sierica (FS).
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Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Misurare la "Variazione dei livelli di glucosio nel sangue del soggetto"
Lasso di tempo: Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Per misurare l'efficacia, sarà determinata la valutazione della differenza nei livelli di glucosio nel sangue, come percentuale della concentrazione di glucosio.
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Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Misurare il "Cambiamento della funzione renale del soggetto"
Lasso di tempo: Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Verrà valutata la differenza nei punteggi derivati dall'equazione CKD-EPI.
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Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Misurare la "Frequenza e gravità degli eventi avversi"
Lasso di tempo: Dalla prima dose del farmaco in studio fino alla visita del giorno 56.
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Frequenza e gravità degli eventi avversi nel gruppo di trattamento NBMI per 14 giorni con 400 mg/giorno.
Gli eventi avversi saranno codificati utilizzando la versione più recente del Dizionario medico per le attività di regolamentazione.
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Dalla prima dose del farmaco in studio fino alla visita del giorno 56.
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Misurare le "Variazioni nella risposta mentale" del soggetto.
Lasso di tempo: Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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L'European Quality of Life 5 Dimensions 5 Levels (EQ-5D-5L) per valutare la qualità della vita è uno strumento per valutare lo stato di salute in più dimensioni.
Il questionario ha cinque domande con Likert (sistema descrittivo) e una scala visiva analogica (EQ-VAS).
Il sistema descrittivo definisce la salute in termini di 5 dimensioni: mobilità, cura di sé, attività abituali, dolore/disagio e ansia/depressione.
Ogni dimensione ha 5 categorie di risposta: nessun problema, problemi lievi, problemi moderati, problemi seri e problemi estremi.
L'EQ-VAS ha segnato 0 (peggiore stato di salute) -100 (miglior stato di salute).
La combinazione del punteggio in ogni dimensione calcola un valore indice EQus che è equivalente al valore QALY (anno di vita aggiustato per la qualità).
Quindi EQus= 1 equivale a QALY = 1, che significa un anno vissuto in perfetta salute, un EQus
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Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Misurare le "Variazioni nell'esame clinico generale" del soggetto.
Lasso di tempo: Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Verrà condotto un esame fisico generale di sistemi e organi per determinare se vi è o meno una variazione dello stato di salute (scala Sì/No).
Gli organi e gli apparati che verranno esaminati per determinare uno stato di salute generale sono Testa e Collo, Cavità Orale, Occhi, Orecchie, Naso, Sistema Cardiovascolare, Torace e Polmoni, Addome, Pelle, Sistema Linfatico, Sistema Neurologico, Sistema Renale, Sistema Muscolo-Scheletrico , Aspetto esteriore).
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Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Misura le "Variazioni in altezza" del soggetto.
Lasso di tempo: Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Come parte dell'esame fisico generale, le variazioni dell'altezza dei partecipanti saranno misurate in centimetri confrontando le misurazioni nelle tre visite.
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Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Misurare le "Variazioni di peso" del soggetto.
Lasso di tempo: Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Come parte dell'esame fisico generale, le variazioni di peso dei partecipanti saranno misurate in chilogrammi confrontando le misurazioni nelle tre visite.
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Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Intossicazione da mercurio misurata dal punteggio di intossicazione medica
Lasso di tempo: Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Il punteggio di intossicazione medica (MIS) è uno strumento creato per identificare l'avvelenamento da mercurio nei pazienti. È un punteggio di dieci punti che viene valutato da una visita medica, test neuromotori e un questionario anamnestico che valuta 8 elementi: 1. Eccessiva salivazione 2. Tremore durante il lavoro 3. Difficoltà a dormire la notte 4. Colorazione bluastra delle gengive 5. Atassicità andatura 6. Disdiadococinesia 7. Test del tallone e del mento 8. Proteinuria. Ciascuno può avere un valore assegnato di 0 o 1, specifico se il sintomo è assente (0) o presente (1) o se il risultato del test è negativo (0) o positivo (1). Il punteggio medico dell'avvelenamento da mercurio è la somma dei valori degli elementi. Il caso peggiore di peggioramento dei sintomi di intossicazione sarebbe 10 e un partecipante sano otterrà un punteggio 0. L'intossicazione sarà presa in considerazione se il punteggio è 6 o superiore a 6. |
Basale (prima) del trattamento, quattordici (14) giorni dopo l'inizio del trattamento, quattordici (14) giorni dopo la fine del trattamento
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Amalgama
Lasso di tempo: Trattamento di base (prima).
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Presenza di amalgama tramite foto digitali
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Trattamento di base (prima).
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Dieta
Lasso di tempo: I pazienti terranno un diario alimentare durante lo studio (giorni 1-56).
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Durante il corso del protocollo, a tutti i pazienti verrà consegnato un diario alimentare del paziente, in cui dati come il tipo e la quantità di cibo assunto sono auto-riportati dai partecipanti.
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I pazienti terranno un diario alimentare durante lo studio (giorni 1-56).
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Andres Cadena-Bonfanti, MD, Clinica de la Costa Ltda.
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Cordy P, Veiga MM, Salih I, Al-Saadi S, Console S, Garcia O, Mesa LA, Velasquez-Lopez PC, Roeser M. Mercury contamination from artisanal gold mining in Antioquia, Colombia: The world's highest per capita mercury pollution. Sci Total Environ. 2011 Dec 1;410-411:154-60. doi: 10.1016/j.scitotenv.2011.09.006. Epub 2011 Oct 15.
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