Studie přeměny léků pro léčbu ALS (iDReAM) založená na iPSC

Kritéria pro zařazení:

1. Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient byl informován o všech příslušných aspektech studie. Být dodatečně podepsán delegovaným podepisujícím, pokud subjekt nemůže psát rukou.
2. Pacienti ve věku ≥20 let a <80 let v době informovaného souhlasu
3. Pacienti s pozitivní již hlášenou mutací genu SOD1 a progresivní svalovou slabostí; sporadičtí pacienti s ALS, kteří jsou v aktualizovaných kritériích Awaji pro diagnostiku ALS kategorizováni jako „definitivní ALS“ nebo „pravděpodobná ALS“ nebo „pravděpodobná laboratorně podporovaná ALS“
4. Pacienti na 1. nebo 2. stupni japonské stupnice závažnosti ALS programu grantů pro chronická onemocnění od japonského ministerstva zdravotnictví, práce a sociálních věcí; pacienti s pozitivní mutací SOD1 stupně 1, 2 nebo 3
5. Pacienti s ALS, která se objevila během 2 let v době první registrace; pacientů s pozitivní mutací SOD1 do 5 let od začátku onemocnění
6. Pacienti, kteří mohou pravidelně docházet do nemocnice jako ambulantní pacienti
7. Pacienti se změnou celkového skóre ALSFRS-R během sledovaného období jsou -1 až -3 body

8. Těhotenský test z moči (u žen ve fertilním věku) negativní při screeningu

   Pacientky, které nemohou otěhotnět, musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

   1. Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny; stav může být potvrzen hladinou sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) potvrzující postmenopauzální stav;
   2. podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii;
   3. Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků. Všechny ostatní pacientky (včetně pacientek s podvázáním vejcovodů) jsou považovány za osoby ve fertilním věku.

   Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním jedné vysoce účinné metody antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu, po celou dobu studie a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce hodnoceného produktu.

9. Pacienti s odpovídající funkcí ledvin, jak je definována níže, v době první a druhé registrace

   A. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, jak bylo vypočteno pomocí standardní metody pro danou instituci.

10. Pacienti s odpovídající jaterní funkcí, jak je definována níže, v době první a druhé registrace b. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nemá dokumentovaný Gilbertův syndrom; C. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN
11. Schopnost užívat perorální tablety
12. Pacienti, jejichž akutní účinek předchozí léčby se vrátil na výchozí hodnotu nebo CTCAE v.4.03 ≤ stupeň 1 v době první a druhé registrace
13. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s tracheostomií
2. Pacienti, kteří použili neinvazivní ventilaci kvůli symptomům ALS
3. Pacienti, jejichž %FVC jsou v době první a druhé registrace nižší než 70 %.
4. Pacienti, kteří mají ve studii nervového vedení nálezy demyelinizace, jako je blokáda vedení
5. Pacienti, kteří užívají edaravon; pacienti, kteří začali užívat riluzol nebo edaravon po začátku období sledování; pacientů, kteří změnili dávku riluzolu po začátku období sledování
6. Pacienti s bulbárním typem ALS s dysfagií a dysartrií
7. Pacienti s kognitivní poruchou
8. Těhotné pacientky; kojící pacientky; fertilní pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni nebo schopni používat 1 vysoce účinné metody antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu, po dobu trvání studie a alespoň 28 dní po poslední dávce hodnoceného přípravku

9. Anamnéza klinicky významného nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění včetně:

   • anamnéza nebo aktivní městnavé srdeční selhání;
   • Nekontrolovaná angina pectoris nebo hypertenze během 3 měsíců před registrací;
   • infarkt myokardu během 12 měsíců před registrací;
   • Klinicky významná ventrikulární arytmie (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes);
   • Diagnostikovaná nebo suspektní vrozená nebo získaná anamnéza prodlouženého QT intervalu nebo prodlouženého QTc (QTcF by nemělo přesáhnout 500 ms);
   • Nevysvětlitelná synkopa
10. Nekontrolovaná hypomagnezémie nebo nekorigovaná hypokalémie kvůli potenciálním účinkům na QT interval

11. Pacient, který během podávání studovaných léků užívá následující léky.

    a Kombinace warfarinu nebo jiných antikoagulancií. Kombinace terapeutické antikoagulační terapie s nízkomolekulárním heparinem je přijatelná b Inhibitory Src nebo c-Abl c Jiná léčba rakoviny d Léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval nebo predisponují k Torsades de Pointe e Současné nebo předpokládané použití silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A a induktor f Léčiva ovlivňující pH žaludku, jako jsou inhibitory protonové pumpy (např. lansoprazol)

12. Maligní onemocnění v anamnéze během 5 let před registrací s výjimkou bazaliomu nebo karcinomu děložního čípku in situ nebo karcinomu stadia 1 nebo 2, který je považován za adekvátně léčený a v současné době v úplné remisi po dobu nejméně 12 měsíců
13. Pacienti, kteří byli zařazeni do jiné klinické studie během 12 týdnů před první registrací nebo se očekává, že budou zařazeni do jiné klinické studie s použitím studovaného léku během této studie
14. Známá předchozí nebo suspektní závažná přecitlivělost na studované léky nebo jakoukoli složku v jejich formulacích
15. Pacienti s aktivní, nekontrolovanou bakteriální, plísňovou nebo virovou infekcí, včetně viru hepatitidy B (HBV), viru hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (AIDS)
16. Nedávná nebo probíhající klinicky významná GI porucha (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo předchozí totální nebo částečná gastrektomie).
17. Pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí
18. Velká operace nebo radioterapie do 14 dnů před registrací v době první registrace

19. Pacient, který splňuje podmínky:

    1. Počet neutrofilů (ANC) <1 500/mm3 nebo bílých krvinek <3 000/mm3 v době první a druhé registrace
    2. Hemoglobin <9,0 g/dl v době první a druhé registrace
    3. Počet krevních destiček <100 000/l v době první a druhé registrace
20. Jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a úsudek zkoušejícího by způsobil, že účastník není vhodný pro vstup do této studie
21. Zaměstnanci pracoviště zkoušejícího přímo zapojení do provádění studie a jejich rodinní příslušníci, pracovníci pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího nebo zaměstnanci společnosti Pfizer, včetně jejich rodinných příslušníků, přímo zapojení do provádění studie