Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti filgotinibu u účastníků s aktivní ankylozující spondylitidou, kteří nereagují adekvátně na biologickou nemoc modifikující antirevmatickou léčbu (SEALION1-IR)

7. ledna 2021 aktualizováno: Gilead Sciences

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti filgotinibu u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou, kteří nereagují adekvátně na biologickou nemoc modifikující antirevmatickou léčbu

Primárním cílem této studie je vyhodnotit účinek filgotinibu oproti placebu na známky a symptomy aktivní ankylozující spondylitidy (AS), hodnocený hodnocením reakce mezinárodní společnosti SpondyloArthritis 40% zlepšení (ASAS40) v týdnu 16 u účastníků s aktivní AS, kteří mají nedostatečnou odpověď na biologickou chorobu modifikující antirevmatickou léčbu.

Přehled studie

Postavení

Staženo

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Studie se skládá ze 2 částí: Main Study (screening do 16. týdne) a Long-Term Extension (LTE) (až 1,5 roku po 16. týdnu). Účastníci, kteří trvale přeruší léčbu v hlavní studii, nebudou mít nárok na dlouhodobé prodloužení.

Typ studie

Intervenční

Fáze

  • Fáze 3

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

14 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Klíčová kritéria pro zařazení:

  • Ambulantní muži nebo ženy, kteří jsou ve věku ≥ 18 let (≥ 20 let v Japonsku) v den podpisu informovaného souhlasu
  • měli nedostatečnou odpověď nebo nesnášenlivost na alespoň 1 a ne více než 3 biologická chorobu modifikující antirevmatická léčiva (bioDMARD) podávaná k léčbě ankylozující spondylitidy (AS) nebo zánětlivé artritidy
  • Mějte stanovenou diagnózu radiografické axiální spondyloartrózy (SpA)/AS revmatologem (nebo jiným specialistou se zkušenostmi v diagnostice AS)

  • Seznamte se s klasifikačními kritérii Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) pro axiální SpA s radiografickou sakroiliitidou při zobrazování při screeningu následovně:

    • Anamnéza bolesti zad ≥ 3 měsíce a věk při nástupu bolesti zad < 45 let, AND
    • Radiografická sakroiliitida stupně ≥ 2 bilaterálně nebo 3.–4. stupně jednostranně, A
    • ≥ 1 vlastnost SpA (viz protokol; zánětlivá bolest zad, artritida, entezitida paty, přední uveitida, daktylitida, psoriáza, zánětlivé onemocnění střev (IBD), dobrá odpověď na nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), rodinná anamnéza SpA, historicky pozitivní lidský leukocytární antigen B27 (HLA-B27), zvýšený C-reaktivní protein (CRP))

  • Mít aktivní AS při screeningu a 1. den, jak je definováno:

    • Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4, A
    • Bolest páteře ≥ 4 (na základě BASDAI otázky 2)
  • Mít v anamnéze nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na NSA pro léčbu AS
  • Při použití povolených konvenčních syntetických chorobu modifikujících antirevmatických léků (csDMARD), NSAID nebo kortikosteroidní terapie musí být před 1. dnem stabilní dávky (jak je uvedeno v protokolu).

Klíčová kritéria vyloučení:

  • Předchozí expozice inhibitoru Janus kinázy (JAK) > 2 dávky
  • Celková ankylóza páteře
  • Jakákoli aktivní/nedávná infekce, jak je uvedeno v protokolu
  • Diagnóza fibromyalgie

  • Jakákoli muskuloskeletální porucha jiná než AS, která by interferovala s hodnocením parametrů studie podle posouzení zkoušejícího

    • Poznámka: Předchozí anamnéza reaktivních nebo jiných typů zánětlivé artritidy je povolena, pokud existuje dokumentace o změně diagnózy na AS nebo další diagnóze AS
  • Jakákoli anamnéza zánětlivé artritidy s nástupem věku před 16 lety

Poznámka: Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Dvojnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Filgotinib 200 mg (hlavní studie – zaslepená)
Účastníci budou dostávat filgotinib 200 mg + placebo to match (PTM) filgotinib 100 mg po dobu až 16 týdnů.
Lék: Filgotinib
Tablety se podávají perorálně jednou denně
Ostatní jména:
  • GS-6034
  • GLPG0634
Lék: Placebo, které odpovídá filgotinibu
Tablety se podávají perorálně jednou denně
Experimentální: Filgotinib 100 mg (hlavní studie – zaslepená)
Účastníci budou dostávat filgotinib 100 mg + PTM filgotinib 200 mg po dobu až 16 týdnů.
Lék: Filgotinib
Tablety se podávají perorálně jednou denně
Ostatní jména:
  • GS-6034
  • GLPG0634
Lék: Placebo, které odpovídá filgotinibu
Tablety se podávají perorálně jednou denně
Komparátor placeba: Placebo (hlavní studie – zaslepená)
Účastníci budou dostávat PTM filgotinib 200 mg + PTM filgotinib 100 mg po dobu až 16 týdnů.
Lék: Placebo, které odpovídá filgotinibu
Tablety se podávají perorálně jednou denně
Experimentální: Filgotinib 200 mg (LTE)

Před odslepením v rámci celé studie dostanou účastníci filgotinib 200 mg + PTM filgotinib 100 mg.

Po odslepení v rámci celé studie dostanou účastníci filgotinib 200 mg.
Lék: Filgotinib
Tablety se podávají perorálně jednou denně
Ostatní jména:
  • GS-6034
  • GLPG0634
Lék: Placebo, které odpovídá filgotinibu
Tablety se podávají perorálně jednou denně
Experimentální: Filgotinib 100 mg (LTE)

Před odslepením v rámci celé studie dostanou účastníci filgotinib 100 mg + PTM filgotinib 200 mg.

Po odslepení v rámci celé studie dostanou účastníci filgotinib 100 mg.
Lék: Filgotinib
Tablety se podávají perorálně jednou denně
Ostatní jména:
  • GS-6034
  • GLPG0634
Lék: Placebo, které odpovídá filgotinibu
Tablety se podávají perorálně jednou denně

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Podíl účastníků, kteří dosáhli hodnocení spondyloartritidy International Society 40% Improvement (ASAS40) Reakce v týdnu 16
Časové okno: 16. týden
Výpočet ASAS40 zahrnuje analýzu 4 domén: celkové hodnocení aktivity onemocnění účastníka, bolest páteře (odvozená z dotazníku bolesti páteře), funkce (odvozená ze skóre Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)) a zánět (odvozená z ranní ztuhlosti otázky z Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)). ASAS40 je dosaženo, pokud dojde ke zlepšení o ≥ 40 % a ≥ 2 jednotky v alespoň 3 doménách na stupnici 10 bez zhoršení ve zbývající doméně.
16. týden

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Podíl účastníků, kteří dosáhnou odpovědi ASAS40
Časové okno: Až do 12. týdne
Výpočet ASAS40 zahrnuje analýzu 4 domén: celkové hodnocení aktivity onemocnění účastníka, bolest páteře (odvozená z dotazníku bolesti páteře), funkce (odvozená z BASFI skóre) a zánět (odvozená z otázek ranní ztuhlosti z BASDAI). ASAS40 je dosaženo, pokud dojde ke zlepšení o ≥ 40 % a ≥ 2 jednotky v alespoň 3 doménách na stupnici 10 bez zhoršení ve zbývající doméně.
Až do 12. týdne
Podíl účastníků, kteří dosáhli hodnocení spondyloartritidy International Society 20% Improvement (ASAS20) Response
Časové okno: Až do 16. týdne
Výpočet ASAS20 zahrnuje analýzu 4 domén: celkové hodnocení aktivity onemocnění účastníkem, bolest páteře (odvozená z dotazníku bolesti páteře), funkce (odvozená z BASFI skóre) a zánět (odvozená z ranní ztuhlosti otázek od BASDAI). ASAS20 je dosaženo, pokud dojde ke zlepšení o ≥ 20 % a ≥ 1 jednotka v alespoň 3 doménách na stupnici 10 bez zhoršení o ≥ 20 % a ≥ 1 jednotka ve zbývající doméně.
Až do 16. týdne
Podíl účastníků, kteří dosáhli skóre aktivity ankylozující spondylitidy (ASDAS) a nízké aktivity onemocnění (LDA) (tj. ASDAS < 2,1) v 16. týdnu
Časové okno: 16. týden
ASDAS je složené skóre 5 domén: celková bolest zad, periferní bolest a/nebo otok, trvání ranní ztuhlosti (odvozené z dotazníku BASDAI), celkové hodnocení aktivity onemocnění účastníkem a vysoce citlivý C-reaktivní protein v séru (hsCRP) . ASDAS má spojitou stupnici od 0 bez definovaného horního konce. Nižší skóre ukazuje na nižší aktivitu onemocnění. ASDAS LDA je dosaženo, když ASDAS < 2,1.
16. týden
Podíl účastníků, kteří dosáhnou odezvy ASAS 5/6
Časové okno: Až do 16. týdne
ASAS 5/6 je dosaženo při alespoň 20% zlepšení v alespoň 5 ze 6 domén. Těchto 6 domén, které se mají použít, jsou: celkové hodnocení aktivity onemocnění účastníka, bolest páteře (odvozená z dotazníku o bolesti páteře), funkce (odvozená z BASFI skóre), zánět (odvozená z otázek ranní ztuhlosti z BASDAI), laterální flexe páteře (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI), otázka 1) a hsCRP.
Až do 16. týdne
Změna od základní linie v jednotlivých komponentách základní sady ASAS
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
Základní sada ASAS se skládá ze 6 hodnotících domén: (1) celkové hodnocení aktivity onemocnění účastníkem, (2) bolest páteře (odvozená z dotazníku bolesti páteře), (3) funkce (odvozená z BASFI skóre), (4) zánět (odvozená z otázek ranní ztuhlosti z BASDAI), (5) hsCRP, (u těchto 5 domén nižší skóre indikuje nižší aktivitu onemocnění) a (6) laterální flexe páteře (BASMI otázka 1) (pro tuto 6. doménu; vyšší skóre znamená nižší aktivita onemocnění).
Základní stav a do 16. týdne
Podíl účastníků, kteří dosáhnou koupele Index aktivity ankylozující spondylitidy (BASDAI) 50% odezva na zlepšení
Časové okno: Až do 16. týdne
BASDAI se skládá ze 6 položek, které od účastníků žádají, aby uvedli svou únavu, bolest páteře, periferní artritidu, entezitidu, intenzitu a trvání ranní ztuhlosti během minulého týdne na číselné stupnici od 0 do 10. Celkové skóre se pohybuje v rozmezí 0-10; skóre 4 nebo vyšší naznačuje suboptimální kontrolu onemocnění. BASDAI 50% zlepšení je dosaženo při poklesu BASDAI oproti výchozí hodnotě alespoň o 50 %.
Až do 16. týdne
Změna od základní linie v ASDAS
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
ASDAS je složené skóre 5 domén: celková bolest zad, periferní bolest a/nebo otok, trvání ranní ztuhlosti (odvozené z dotazníku BASDAI), celkové hodnocení aktivity onemocnění účastníkem a hsCRP. ASDAS má spojitou stupnici od 0 bez definovaného horního konce. Nižší skóre ukazuje na nižší aktivitu onemocnění.
Základní stav a do 16. týdne
Změna od základní linie v BASDAI
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
BASDAI se skládá ze 6 položek, které od účastníků žádají, aby uvedli svou únavu, bolest páteře, periferní artritidu, entezitidu, intenzitu a trvání ranní ztuhlosti během minulého týdne na číselné stupnici od 0 do 10. Celkové skóre se pohybuje v rozmezí 0-10; skóre 4 nebo vyšší naznačuje suboptimální kontrolu onemocnění.
Základní stav a do 16. týdne
Změna funkčního indexu ankylozující spondylitidy (BASFI) od výchozí hodnoty
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
BASFI vyhodnocuje fyzické funkce u AS. Nástroj se skládá z 10 položek, hodnocených na numerické ratingové stupnici od 0 do 10 (NRS), kde 0 znamená „snadné“ a 10 znamená „nemožné“. Mezi 10 položkami 8 položek hodnotí základní aktivity každodenního života (navlékání ponožek, ohýbání, natahování se, 2 položky vstávání, stání, lezení po schodech a koukání přes rameno) a 2 položky hodnotí schopnost účastníků zvládat každodenní život (fyzicky náročné aktivity a celodenní aktivity). Celkové skóre se pohybuje v rozmezí 0-10 a čím vyšší skóre, tím vyšší funkční porucha.
Základní stav a do 16. týdne
Změna od základní hodnoty v metrologickém indexu ankylozující spondylitidy v koupeli (BASMI) (lineární skóre)
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
BASMI kombinuje 5 měření: laterální flexi páteře, vzdálenost tragus-to-wall, bederní flexi (modifikovaný Schoberův index), maximální intermalleolární vzdálenost a cervikální rotaci. BASMI bude hodnoceno pomocí lineární funkce, která bude kvantifikovat pohyblivost axiálního skeletu a umožní objektivní posouzení klinicky významných změn v pohybu páteře. Celkové skóre se pohybuje v rozmezí 0-10 a čím vyšší je skóre, tím závažnější je omezení pohybu účastníka.
Základní stav a do 16. týdne
Změna od základní linie v rozšíření hrudníku
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
Expanze hrudníku bude měřena při maximálním nádechu a maximálním usilovném výdechu ve čtvrtém mezižeberním prostoru.
Základní stav a do 16. týdne
Změna od základní linie ve vzdálenosti mezi týlem a stěnou
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
Vzdálenost mezi týlem a stěnou se měří dvakrát s patami a zády opřenými o stěnu. Brada by měla být v obvyklé úrovni nošení a účastník vynakládá maximální úsilí, aby se hlavou dotkl zdi. Posuzuje se vzdálenost mezi týlním hrbolem a stěnou a uvede se lepší ze 2 hodnocení.
Základní stav a do 16. týdne
Změna od výchozí hodnoty v Maastrichtském skóre ankylozující spondylitidy Entezitida (MASES), u účastníků s entezitidou na výchozí úrovni
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
MASES je založen na klasifikaci entezitidy na 13 místech těla. MASES je součet skóre všech stránek a pohybuje se v rozmezí 0-13. Čím vyšší skóre, tím vyšší je přítomnost entezitidy.
Základní stav a do 16. týdne
Změna od výchozí hodnoty v kvalitě života ankylozující spondylitidy (ASQoL)
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
ASQoL hodnotí kvalitu života účastníků AS související se zdravím. Dotazník se skládá z 18 otázek ano/ne. Za každou odpověď „ano“ bude přidělen jeden bod, což povede k celkovému skóre mezi 0 a 18, přičemž nižší skóre znamená lepší kvalitu života.
Základní stav a do 16. týdne
Změna od výchozí hodnoty v hodnocení mezinárodního indexu zdraví spondyloartritidy (ASAS HI)
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
ASAS HI je 17-položková výsledná míra hlášená pacientem k posouzení dopadu intervencí u spondyloartrózy (SpA), včetně axiální SpA. Každá položka se skládá z otázky s binární odpovědí buď „souhlasím“ (s hodnocením 1) nebo „nesouhlasím“ (s hodnocením 0). Bodování se provádí sečtením počtu odpovědí „ano“. Celkový součet ASAS HI se pohybuje v rozmezí 0-17, přičemž nižší skóre ukazuje na lepší zdravotní stav.
Základní stav a do 16. týdne
Změna od výchozího stavu ve skóre souhrnu fyzických komponent (PCS) 36-položkového krátkého průzkumu (SF-36) verze 2
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
SF-36 Version 2 je průzkum týkající se zdraví, který hodnotí kvalitu života účastníků a skládá se z 36 otázek pokrývajících 8 oblastí zdraví: fyzické fungování, tělesná bolest, omezení role kvůli fyzickým problémům a emocionálním problémům, celkové vnímání zdraví, duševní zdraví. , sociální fungování, vitalita a 2 složkové skóre (souhrn duševních složek (MCS) a PCS). MCS se skládá ze sociálního fungování, vitality, duševního zdraví a role-emocionální. PCS se skládá z fyzického fungování, tělesné bolesti, fyzické role a celkového vnímání zdraví. Každá doména bude bodována sečtením jednotlivých položek a převedením skóre do škály 0 až 100, přičemž vyšší skóre ukazuje na lepší zdravotní stav nebo fungování.
Základní stav a do 16. týdne
Změna oproti základnímu skóre ve skóre souhrnu duševních složek (MCS) SF-36 verze 2
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
SF-36 Version 2 je průzkum týkající se zdraví, který hodnotí kvalitu života účastníků a skládá se z 36 otázek pokrývajících 8 oblastí zdraví: fyzické fungování, tělesná bolest, omezení role kvůli fyzickým problémům a emocionálním problémům, celkové vnímání zdraví, duševní zdraví. , sociální fungování, vitalita a 2 složkové skóre (MCS a PCS). MCS se skládá ze sociálního fungování, vitality, duševního zdraví a role-emocionální. PCS se skládá z fyzického fungování, tělesné bolesti, fyzické role a celkového vnímání zdraví. Každá doména bude bodována sečtením jednotlivých položek a převedením skóre do škály 0 až 100, přičemž vyšší skóre ukazuje na lepší zdravotní stav nebo fungování.
Základní stav a do 16. týdne
Změna od výchozího stavu ve funkčním hodnocení terapie chronického onemocnění – stupnice únavy (FACIT-Fatigue)
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
FACIT-Fatigue měří míru únavy jednotlivce během jeho obvyklých denních aktivit během minulého týdne. Skládá se ze 13 otázek na 5bodové Likertově škále, přičemž 0 znamená „vůbec ne“ a 4 značí „velmi moc“. Negativní položky jsou obráceny a celkové skóre se pohybuje v rozmezí 0-52. Nízké skóre ukazuje na závažnější únavu než vysoké skóre.
Základní stav a do 16. týdne
Změna od výchozího stavu v produktivitě práce a zhoršení aktivity u ankylozující spondylitidy (WPAI-AS)
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne

WPAI-AS je dotazník vyvinutý k měření poruch v pracovních činnostech u účastníků s AS. Dotazník se skládá ze 6 otázek (v současné době zaměstnán, pracovní doba zameškaná kvůli AS, pracovní doba zameškaná z jiných důvodů, skutečně odpracované hodiny, stupeň AS ovlivněný produktivitou při práci [0-10 NRS; přičemž 0 znamená žádný účinek a 10 znamená AS zcela zabránil účastníkovi v práci] a stupeň AS ovlivnil produktivitu v pravidelných neplacených činnostech [0-10 NRS; s 0 označující žádný účinek a 10 indikující, že AS zcela znemožňuje účastníkovi každodenní aktivity]). Lhůta pro odvolání pro otázky 2 až 6 je 7 dní.

Z WPAI-AS lze získat čtyři hlavní výsledky (vyjádřené v procentech): procento pracovní doby zameškané kvůli AS, procento zhoršení kvůli AS, procento celkového zhoršení práce kvůli AS a procento zhoršení aktivity kvůli AS . Vyšší čísla znamenají větší poškození a nižší produktivitu.
Základní stav a do 16. týdne
Změna od základní linie v EuroQol 5 Dimenze 5 úrovní (EQ-5D-5L)
Časové okno: Základní stav a do 16. týdne
EQ-5D-5L je standardní měřítko kvality života související se zdravím. Nástroj se skládá z popisného systému EQ-5D-5L a vizuální analogové stupnice EQ (VAS). Popisná část obsahuje 5 dimenzí (mobilita, sebeobsluha, obvyklé aktivity, bolest/nepohodlí a úzkost/deprese). Každá z těchto 5 dimenzí má 5 úrovní (žádný problém, mírné problémy, střední problémy, vážné problémy a extrémní problémy). Výsledky pro každou z 5 dimenzí jsou spojeny do 5místného čísla popisujícího zdravotní stav účastníka. VAS zaznamenává zdraví účastníka na stupnici VAS 0-100 mm, přičemž 0 znamená „nejhorší zdraví, jaké si dokážete představit“ a 100 znamená „nejlepší zdraví, jaké si dokážete představit“. Vyšší skóre EQ VAS značí lepší zdraví.
Základní stav a do 16. týdne

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Gilead Sciences

Spolupracovníci

Galapagos NV

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Očekávaný)

1. prosince 2020

Primární dokončení (Očekávaný)

1. ledna 2023

Dokončení studie (Očekávaný)

1. září 2024

Termíny zápisu do studia

První předloženo

20. července 2020

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

20. července 2020

První zveřejněno (Aktuální)

23. července 2020

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

11. ledna 2021

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

7. ledna 2021

Naposledy ověřeno

1. ledna 2021

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • GS-US-433-5305
  • 2019-004298-24 (Číslo EudraCT)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

Ne

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Filgotinib

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in El Salvador

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit