CAR T buňky po lymfodepleci pro léčbu IL13Rα2 pozitivních recidivujících nebo refrakterních mozkových nádorů u dětí

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce.

  • V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic
• Souhlas s povolením použití archivní tkáně z diagnostických biopsií nádorů
• Karnofského výkonnostní stav (KPS) >= 60 % s výjimkou ztráty pohyblivosti v důsledku onemocnění; např. upoutání na invalidní vozík v důsledku komprese míchy
• Předpokládaná délka života > 4 týdny
• Účastník má předchozí histologicky potvrzený maligní novotvar mozku a po předchozí konvenční terapii progredoval
• Radiografický průkaz progrese/recidivy měřitelného onemocnění více než 12 týdnů po ukončení počáteční konvenční terapie (včetně počáteční radiační terapie)
• Klinická patologie City of Hope (COH) potvrzuje expresi nádoru IL13Ralpha2+ imunohistochemicky (IHC) při počátečním projevu nádoru nebo rekurentního onemocnění (H-skóre >= 50)
• Pokud má účastník bočník, musí být programovatelný a účastník musí být schopen tolerovat vypnutí bočníku alespoň 2 po sobě jdoucí dny
• Krevní destičky >= 50 000/mm^3 (provedeno do 6 týdnů od podpisu hlavního informovaného souhlasu)
• Celkový bilirubin =< 2 x horní hranice normálu (ULN) (pokud nemá Gilbertovu chorobu) (provedeno do 6 týdnů od podpisu hlavního informovaného souhlasu)
• Aspartáttransamináza (AST) =< 2 x ULN (provedeno do 6 týdnů od podpisu hlavního informovaného souhlasu)
• Alanin transferáza (ALT) =< 2 x ULN (provedeno do 6 týdnů od podpisu hlavního informovaného souhlasu)
• Clearance kreatininu >= 75 ml/min/1,73 m^2 (provedeno do 6 týdnů od podpisu hlavního informovaného souhlasu)

• Kombinace séronegativního antigenu (Ag)/protilátky (Ab), viru hepatitidy C (HCV)* a aktivního HBV (negativní povrchový antigen) viru lidské imunodeficience (HIV) (provedeno do 6 týdnů od podpisu hlavního informovaného souhlasu)

  • Pokud je pozitivní, musí být provedena kvantifikace ribonukleové kyseliny (RNA) hepatitidy C
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): Negativní těhotenský test v moči nebo séru. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test (provede se do 6 týdnů od podpisu hlavního informovaného souhlasu)

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku* používat účinnou metodu antikoncepce nebo se v průběhu studie zdržet heterosexuální aktivity alespoň 6 měsíců po poslední dávce protokolární terapie.

  • Potenciální plodnost je definována jako situace, kdy nebyla chirurgicky sterilizována (muži a ženy) nebo nebyla po zahájení menstruace déle než 1 rok (pouze ženy)
• ZPŮSOBILOST POSTUPOVAT V ODBĚRU MONONUKLEÁRNÍHO ODBĚRU PERIFERNÍ KRVE (PBMC)
• Účastník výzkumu nesmí vyžadovat více než 0,1 mg/kg/den celkové dávky (0,03 mg/kg/dávka třikrát denně, max. 6 mg/den) dexametazonu v den odběru mononukleárních buněk periferní krve (PBMC)
• Účastník výzkumu musí mít odpovídající žilní vstup
• Od doby, kdy účastník výzkumu dostal svou poslední dávku předem cílených látek, chemoterapie nebo ozařování, musí uplynout alespoň 2 týdny.
• Poznámka: Pokud účastník výzkumu váží méně než 50 kg, studijní tým by měl poskytnout Centru aferézy dárců (DAC) aktuální váhu účastníka, aby bylo možné postupovat podle institucionálních pokynů.
• ZPŮSOBILOST PŘIPOJIT K ZAVÁDĚNÍ KATETRŮ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (CNS)
• Sérový kreatinin < 1,6 mg/dl
• Bílé krvinky (WBC) >= 2 000/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000
• Krevní destičky > 50 000/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr =< 1,3
• Bilirubin < 1,5 mg/dl
• Alanin transferáza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) < 2 x horní hranice normálu
• KPS >= 60 % s výjimkou ztráty pohyblivosti v důsledku postižení onemocněním; např. upoutání na invalidní vozík v důsledku komprese míchy
• Radiační terapie druhé linie (post-leukaferéza) dokončená alespoň 4 týdny před chirurgickou resekcí nebo biopsií/zavedením katétru
• ZPŮSOBILOST POSTUPOVAT V LYMFODEPLECI
• Plicní: Účastník výzkumu nepotřebuje doplňkový kyslík k udržení saturace vyšší než 95 % a/nebo nemá na rentgenovém snímku hrudníku žádné progresivní rentgenové abnormality
• Srdeční: Účastník výzkumu nepotřebuje podporu tlaku a/nebo nemá symptomatické srdeční arytmie
• Aktivní infekce: Účastník výzkumu nemá horečku vyšší než 38,5 stupně Celsia; během 48 hodin před infuzí CAR T buněk chybí pozitivní hemokultury na bakterie, plísně nebo viry a/nebo nejsou žádné známky meningitidy
• Jaterní: Celkový bilirubin nebo transaminázy účastníka výzkumu v séru nepřesahují dvojnásobek normálního limitu
• Renální: Účastník výzkumu sérový kreatinin < 1,8 mg/dl
• Neurologické: Účastník výzkumu nemá po operaci před zahájením lymfodeplece nekontrolovanou aktivitu záchvatů
• ZPŮSOBILOST POKRAČOVAT S KAŽDOU INFUZI CAR T BUNĚK
• Účastník výzkumu vydal kryokonzervovaný produkt T buněk
• Účastník výzkumu nepotřebuje doplňkový kyslík k udržení saturace vyšší než 95 % a/nebo nemá na rentgenovém snímku hrudníku žádné progresivní rentgenové abnormality
• Účastník výzkumu nepotřebuje podporu tlaku a/nebo nemá symptomatické srdeční arytmie
• Účastník výzkumu nemá horečku vyšší než 38,5 stupně Celsia; během 48 hodin před infuzí T buněk chybí pozitivní hemokultury na bakterie, plísně nebo viry a/nebo nejsou žádné známky meningitidy
• Celkový bilirubin nebo transaminázy účastníka výzkumu v séru nepřesahují dvojnásobek normálního limitu
• Sérový kreatinin účastníka výzkumu < 1,8 mg/dl
• Účastník výzkumu nemá nekontrolovanou záchvatovou aktivitu
• Počet krevních destiček účastníka výzkumu musí být >= 50 000. Pokud je však hladina krevních destiček mezi 25 000-49 000, pak může infuze T-buněk pokračovat po podání transfuze krevních destiček a počet krevních destiček po transfuzi je >= 50 000
• Účastníci výzkumu nesmí vyžadovat více než 0,1 mg/kg/den celkové dávky (0,03 mg/kg/dávka třikrát denně, max. 6 mg/den) dexamethasonu během terapie CAR T buňkami

• Požadavky na vymývání:

  • Minimálně 6 týdnů od ukončení režimu chemoterapie obsahující nitrosomočovinu;
  • Nejméně 23 dnů od ukončení léčby temozolomidem a/nebo 4 týdny u jakéhokoli jiného režimu cytotoxické chemoterapie neobsahujícího nitrosomočovinu. Pokud byla poslední léčba pacienta prováděna pouze cílenou látkou a pacient se zotavil z jakékoli toxicity této cílené látky, pak je od poslední dávky zapotřebí čekací doba pouze 2 týdny.
  • U bevacizumabu je před zahájením studijní léčby vyžadováno vymývací období v délce alespoň 4 týdnů

Kritéria vyloučení:

• Plicní: Účastník výzkumu potřebuje doplňkový kyslík k udržení saturace vyšší než 95 % a neočekává se, že se situace vyřeší do 2 týdnů
• Srdeční: Účastník výzkumu potřebuje podporu tlaku a/nebo má symptomatické srdeční arytmie
• Renální: Účastník výzkumu potřebuje dialýzu
• Neurologický: Účastník výzkumu má nekontrolovanou záchvatovou aktivitu a/nebo klinicky evidentní progresivní encefalopatii
• Neschopnost účastníka výzkumu pochopit základní prvky protokolu a/nebo rizika/výhody účasti ve studii fáze I. Účastníka výzkumu může zastupovat zákonný zástupce
• Účastník výzkumu s jakýmkoli nezhoubným interkurentním onemocněním, které je buď nedostatečně kontrolováno aktuálně dostupnou léčbou, nebo které je tak závažné, že studijní tým považuje za nerozumné zapsat účastníka výzkumu do protokolu, nebude způsobilý.
• Účastník výzkumu s jinými aktivními malignitami
• Účastník výzkumu, který se léčí na závažnou infekci nebo se zotavuje z velkého chirurgického zákroku, není způsobilý, dokud studijní tým nepovažuje uzdravení za úplné
• Účastník výzkumu s jakoukoli nekontrolovanou nemocí, včetně probíhající nebo aktivní infekce. Účastník výzkumu se známou aktivní hepatitidou B nebo C; účastník výzkumu s jakýmikoli známkami nebo příznaky aktivní infekce, pozitivní hemokultury nebo radiologický důkaz infekcí
• Účastník výzkumu, který potvrdil HIV pozitivitu do 4 týdnů od zařazení
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)