CAR T-celler efter lymfodepletion til behandling af IL13Ra2 positive tilbagevendende eller refraktære hjernetumorer hos børn

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant.

  • Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Aftale om at tillade brug af arkivvæv fra diagnostiske tumorbiopsier
• Karnofsky Performance Status (KPS) >= 60 % bortset fra tab af mobilitet på grund af sygdomsinvolvering; fx indespærring i en kørestol på grund af rygmarvskompression
• Forventet levetid > 4 uger
• Deltageren har en tidligere histologisk bekræftet malign hjerneneoplasma og har udviklet sig efter tidligere konventionel behandling
• Radiografisk tegn på progression/tilbagefald af den målbare sygdom mere end 12 uger efter afslutningen af ​​den indledende konventionelle behandling (inklusive initial strålebehandling)
• City of Hope (COH) klinisk patologi bekræfter IL13Ralpha2+ tumorekspression ved immunhistokemi (IHC) ved den indledende tumorpræsentation eller tilbagevendende sygdom (H-score >= 50)
• Hvis deltageren har en shunt, skal den være programmerbar, og deltageren skal kunne tåle, at shunten er slukket i mindst 2 sammenhængende dage
• Blodplader >= 50.000/mm^3 (udføres inden for 6 uger efter underskrivelse af det primære informerede samtykke)
• Total bilirubin =< 2 X øvre normalgrænse (ULN) (medmindre har Gilberts sygdom) (udført inden for 6 uger efter underskrivelse af det primære informerede samtykke)
• Aspartattransaminase (AST) =< 2 x ULN (udføres inden for 6 uger efter underskrivelse af det primære informerede samtykke)
• Alanintransferase (ALT) =< 2 x ULN (udføres inden for 6 uger efter underskrivelse af det primære informerede samtykke)
• Kreatininclearance på >= 75mL/min/1,73m^2 (udføres inden for 6 uger efter underskrivelse af det primære informerede samtykke)

• Seronegativ for humant immundefekt virus (HIV) antigen (Ag)/antistof (Ab) combo, hepatitis C virus (HCV)* og aktivt HBV (overfladeantigen negativ) (udført inden for 6 uger efter underskrivelse af det primære informerede samtykke)

  • Hvis den er positiv, skal der udføres kvantificering af hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA).
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): Negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet (der skal udføres inden for 6 uger efter underskrivelse af det primære informerede samtykke)

• Aftale mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder* om at bruge en effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen i mindst 6 måneder efter den sidste dosis protokolbehandling.

  • Den fødedygtige potentiale defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation, når den er startet, i > 1 år (kun kvinder)
• BERETNING TIL AT FORTSÆTTE MED PERIFERT BLOD MONONUCLEAR COLLECTION (PBMC) COLLECTION
• Forskningsdeltager må ikke kræve mere end 0,1 mg/kg/dag samlet dosis (0,03 mg/kg/dosis tre gange dagligt, maks. 6 mg/dag) af dexamethason på dagen for indsamling af perifere mononukleære blodceller (PBMC).
• Forskningsdeltager skal have passende venøs adgang
• Der skal være gået mindst 2 uger, siden forskningsdeltageren modtog sin sidste dosis af tidligere målrettede midler, kemoterapi eller stråling
• Bemærk: Hvis en forskningsdeltager vejer mindre end 50 kg, skal undersøgelsesholdet give donoraferesecentret (DAC) deltagerens aktuelle vægt, så institutionelle retningslinjer kan følges
• BERETNING TIL AT FORTSÆTTE MED INDVÆLGENDE CENTRAL NERVESYSTEM (CNS) PLACERING AF KATETER
• Serumkreatinin < 1,6 mg/dL
• Hvide blodlegemer (WBC) >= 2.000/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000
• Blodplader > 50.000/dL
• International normaliseret ratio =< 1,3
• Bilirubin < 1,5 mg/dL
• Alanintransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) < 2 x øvre normalgrænser
• KPS >= 60 % bortset fra tab af mobilitet på grund af sygdomsinvolvering; fx indespærring i en kørestol på grund af rygmarvskompression
• Andenlinjes strålebehandling (post-leukaferese) afsluttet mindst 4 uger før kirurgisk resektion eller biopsi/kateterplacering
• BERETNING TIL AT FORTSÆTTE MED LYMFODEPLETION
• Pulmonal: Forskningsdeltager behøver ikke supplerende ilt for at holde mætning større end 95 % og/eller har ikke tilstedeværelse af nogen radiografiske abnormiteter på røntgen af ​​thorax, der er progressive
• Hjerte: Forskningsdeltager har ikke brug for pressorstøtte og/eller har ikke symptomatiske hjertearytmier
• Aktiv infektion: Forskningsdeltager har ikke feber på over 38,5 grader celsius; der er fravær af positive blodkulturer for bakterier, svampe eller virus inden for 48 timer før CAR T-celle-infusion, og/eller der er ingen indikationer på meningitis
• Lever: Forskningsdeltagers serum total bilirubin eller transaminaser overstiger ikke 2 x normal grænse
• Nyre: Forskningsdeltagers serumkreatinin < 1,8 mg/dL
• Neurologisk: Forskningsdeltager har ikke ukontrolleret anfaldsaktivitet efter operation før påbegyndelse af lymfodepletion
• BERETNING TIL AT FORTSÆTTE MED HVER CAR T CELL INFUSION
• Forskningsdeltager har et frigivet kryokonserveret T-celleprodukt
• Forskningsdeltageren behøver ikke supplerende ilt for at holde mætning større end 95 % og/eller har ikke tilstedeværelse af nogen radiografiske abnormiteter på røntgen af ​​thorax, der er progressive
• Forskningsdeltager har ikke behov for pressorstøtte og/eller har ikke symptomatiske hjertearytmier
• Forskningsdeltager har ikke feber, der overstiger 38,5 grader celsius; der er fravær af positive blodkulturer for bakterier, svampe eller virus inden for 48 timer før T-celle-infusion, og/eller der er ingen indikationer på meningitis
• Forskningsdeltagers serum total bilirubin eller transaminaser overstiger ikke 2 x normalgrænsen
• Forskningsdeltagers serumkreatinin < 1,8 mg/dL
• Forskningsdeltageren har ikke ukontrolleret anfaldsaktivitet
• Forskningsdeltagers trombocyttal skal være >= 50.000. Men hvis blodpladeniveauet er mellem 25.000-49.000, kan T-celle-infusion fortsætte, efter at blodpladetransfusion er givet, og trombocyttallet efter transfusion er >= 50.000
• Forskningsdeltagere må ikke kræve mere end 0,1 mg/kg/dag samlet dosis (0,03 mg/kg/dosis tre gange dagligt, maks. 6 mg/dag) af dexamethason under CAR T-cellebehandling

• Krav til udvaskning:

  • Mindst 6 uger efter afslutningen af ​​en kemoterapi-kur indeholdende nitrosourea;
  • Mindst 23 dage siden afslutningen af ​​temozolomid og/eller 4 uger for enhver anden ikke-nitrosourea-holdig cytotoksisk kemoterapibehandling. Hvis en patients seneste behandling kun var med et målrettet middel, og han/han er kommet sig over enhver toksicitet af dette målrettede middel, er en venteperiode på kun 2 uger nødvendig fra den sidste dosis
  • For bevacizumab er udvaskningsperioden på mindst 4 uger påkrævet, før undersøgelsesbehandling påbegyndes

Ekskluderingskriterier:

• Pulmonal: Forskningsdeltager kræver supplerende ilt for at holde mætning større end 95 %, og situationen forventes ikke at løse sig inden for 2 uger
• Hjerte: Forskningsdeltager har brug for pressorstøtte og/eller har symptomatiske hjertearytmier
• Nyre: Forskningsdeltager kræver dialyse
• Neurologisk: Forskningsdeltager har ukontrolleret anfaldsaktivitet og/eller klinisk tydelig progressiv encefalopati
• Forskningsdeltagers manglende forståelse af de grundlæggende elementer i protokollen og/eller risici/fordele ved at deltage i denne fase I-undersøgelse. En juridisk værge kan træde i stedet for forskningsdeltageren
• Forskningsdeltager med en ikke-malign interkurrent sygdom, som enten er dårligt kontrolleret med aktuelt tilgængelig behandling, eller som er af en sådan sværhedsgrad, at undersøgelsesholdet anser det for uklogt at angive forskningsdeltageren på protokollen, er ikke berettiget
• Forskningsdeltager med andre aktive maligne sygdomme
• Forskningsdeltager, der behandles for alvorlig infektion eller er ved at komme sig efter en større operation, er ikke berettiget, indtil helbredelse anses for afsluttet af undersøgelsesholdet
• Forskningsdeltager med enhver ukontrolleret sygdom, herunder igangværende eller aktiv infektion. Forskningsdeltager med kendt aktiv hepatitis B- eller C-infektion; forskningsdeltager med tegn eller symptomer på aktiv infektion, positive blodkulturer eller radiologiske tegn på infektioner
• Forskningsdeltager, som har bekræftet HIV-positivitet inden for 4 uger efter tilmelding
• Kun kvinder: Gravide eller ammende
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)