CAR-T-Zellen nach Lymphdepletion zur Behandlung von IL13Rα2-positiven rezidivierenden oder refraktären Hirntumoren bei Kindern

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters.

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
• Zustimmung zur Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien
• Karnofsky-Performance-Status (KPS) >= 60 % außer Mobilitätsverlust aufgrund von Krankheitsbeteiligung; B. Beschränkung auf einen Rollstuhl aufgrund einer Kompression des Rückenmarks
• Lebenserwartung > 4 Wochen
• Der Teilnehmer hat eine frühere histologisch bestätigte bösartige Hirntumorerkrankung und ist nach vorheriger konventioneller Therapie fortgeschritten
• Röntgenologischer Nachweis des Fortschreitens/Wiederauftretens der messbaren Erkrankung mehr als 12 Wochen nach Ende der anfänglichen konventionellen Therapie (einschließlich anfänglicher Strahlentherapie)
• Die klinische Pathologie von City of Hope (COH) bestätigt die IL13Ralpha2+-Tumorexpression durch Immunhistochemie (IHC) bei der anfänglichen Tumordarstellung oder rezidivierenden Erkrankung (H-Score >= 50)
• Wenn der Teilnehmer einen Shunt hat, muss dieser programmierbar sein und der Teilnehmer muss in der Lage sein, den Shunt für mindestens 2 aufeinanderfolgende Tage auszuschalten
• Blutplättchen >= 50.000/mm^3 (durchgeführt innerhalb von 6 Wochen nach Unterzeichnung der Haupteinverständniserklärung)
• Gesamtbilirubin = < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Gilbert-Krankheit) (durchgeführt innerhalb von 6 Wochen nach Unterzeichnung der Haupteinverständniserklärung)
• Aspartat-Transaminase (AST) = < 2 x ULN (durchgeführt innerhalb von 6 Wochen nach Unterzeichnung der Haupteinverständniserklärung)
• Alanintransferase (ALT) = < 2 x ULN (durchgeführt innerhalb von 6 Wochen nach Unterzeichnung der Haupteinverständniserklärung)
• Kreatinin-Clearance von >= 75 ml/min/1,73 m^2 (durchgeführt innerhalb von 6 Wochen nach Unterzeichnung der Haupteinverständniserklärung)

• Seronegativ für Human Immunodeficiency Virus (HIV) Antigen (Ag)/Antikörper (Ab) Combo, Hepatitis C Virus (HCV)* und aktives HBV (Oberflächenantigen negativ) (durchgeführt innerhalb von 6 Wochen nach Unterzeichnung der Haupteinverständniserklärung)

  • Im positiven Fall muss eine Quantifizierung der Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) durchgeführt werden
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich (innerhalb von 6 Wochen nach Unterzeichnung der Haupteinverständniserklärung durchzuführen).

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter* zur Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung oder Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten für den Verlauf der Studie bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Protokolltherapie.

  • Gebärfähiges Potenzial, definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder nach Einsetzen der Menstruation seit > 1 Jahr nicht mehr frei von Menstruation (nur Frauen)
• BERECHTIGUNG ZUR FORTFAHRUNG MIT DER PERIPHERAL BLOOD MONONUCLEAR COLLECTION (PBMC)-ENTNAHME
• Der Forschungsteilnehmer darf am Tag der Entnahme peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC) nicht mehr als 0,1 mg/kg/Tag Gesamtdosis (0,03 mg/kg/Dosis dreimal täglich, max. 6 mg/Tag) Dexamethason benötigen
• Der Forschungsteilnehmer muss über einen geeigneten venösen Zugang verfügen
• Mindestens 2 Wochen müssen vergangen sein, seit der Forschungsteilnehmer seine/ihre letzte Dosis zuvor zielgerichteter Wirkstoffe, Chemotherapie oder Bestrahlung erhalten hat
• Hinweis: Wenn ein Forschungsteilnehmer weniger als 50 kg wiegt, sollte das Studienteam dem Donor Apheresis Center (DAC) das aktuelle Gewicht des Teilnehmers mitteilen, damit die institutionellen Richtlinien befolgt werden können
• BERECHTIGUNG ZUR FORTFAHRUNG DER KATHETER-PLATZIERUNG DES ZENTRALEN NERVENSYSTEMS (ZNS).
• Serumkreatinin < 1,6 mg/dl
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 2.000/dL
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000
• Blutplättchen > 50.000/dl
• International normalisiertes Verhältnis =< 1,3
• Bilirubin < 1,5 mg/dl
• Alanintransferase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) < 2 x Obergrenze des Normalwerts
• KPS >= 60 % außer Mobilitätsverlust aufgrund von Krankheitsbeteiligung; B. Beschränkung auf einen Rollstuhl aufgrund einer Kompression des Rückenmarks
• Zweitlinien-Strahlentherapie (Post-Leukapherese), die mindestens 4 Wochen vor der chirurgischen Resektion oder Biopsie/Katheterplatzierung abgeschlossen wurde
• BERECHTIGUNG ZUR FORTFAHRUNG MIT LYMPHODEPLETION
• Lungen: Der Forschungsteilnehmer benötigt keinen zusätzlichen Sauerstoff, um die Sättigung über 95 % zu halten, und/oder weist keine fortschreitenden röntgenologischen Anomalien auf der Röntgenaufnahme des Brustkorbs auf
• Herz: Der Forschungsteilnehmer benötigt keine Pressorunterstützung und/oder hat keine symptomatischen Herzrhythmusstörungen
• Aktive Infektion: Der Forschungsteilnehmer hat kein Fieber über 38,5 Grad Celsius; innerhalb von 48 Stunden vor der Infusion von CAR-T-Zellen keine positiven Blutkulturen für Bakterien, Pilze oder Viren vorhanden sind und/oder keine Anzeichen einer Meningitis vorliegen
• Leber: Gesamtbilirubin oder Transaminasen im Serum des Forschungsteilnehmers überschreiten nicht das 2-fache des normalen Grenzwerts
• Nieren: Serumkreatinin < 1,8 mg/dL der Forschungsteilnehmer
• Neurologisch: Der Forschungsteilnehmer hat keine unkontrollierte Anfallsaktivität nach der Operation vor Beginn der Lymphödepletion
• BERECHTIGUNG, MIT JEDER CAR-T-ZELLINFUSION FORTZUFAHREN
• Forschungsteilnehmer hat ein freigesetztes kryokonserviertes T-Zellprodukt
• Der Forschungsteilnehmer benötigt keinen zusätzlichen Sauerstoff, um die Sättigung über 95 % zu halten, und/oder weist keine fortschreitenden röntgenologischen Anomalien auf der Röntgenaufnahme des Brustkorbs auf
• Der Forschungsteilnehmer benötigt keine pressorische Unterstützung und/oder hat keine symptomatischen Herzrhythmusstörungen
• Der Forschungsteilnehmer hat kein Fieber über 38,5 Grad Celsius; Es gibt keine positiven Blutkulturen für Bakterien, Pilze oder Viren innerhalb von 48 Stunden vor der T-Zell-Infusion und/oder es gibt keine Anzeichen für eine Meningitis
• Das Gesamtbilirubin oder die Transaminasen im Serum des Forschungsteilnehmers überschreiten nicht das 2-fache des normalen Grenzwerts
• Serum-Kreatinin des Forschungsteilnehmers < 1,8 mg/dL
• Der Forschungsteilnehmer hat keine unkontrollierte Anfallsaktivität
• Die Thrombozytenzahl des Forschungsteilnehmers muss >= 50.000 sein. Wenn die Thrombozytenzahl jedoch zwischen 25.000 und 49.000 liegt, kann die T-Zell-Infusion fortgesetzt werden, nachdem die Thrombozytentransfusion verabreicht wurde und die Thrombozytenzahl nach der Transfusion >= 50.000 beträgt
• Die Forschungsteilnehmer dürfen während der CAR-T-Zelltherapie nicht mehr als 0,1 mg/kg/Tag Gesamtdosis (0,03 mg/kg/Dosis dreimal täglich, maximal 6 mg/Tag) Dexamethason benötigen

• Auswaschanforderungen:

  • Mindestens 6 Wochen seit Abschluss einer Nitrosoharnstoff-haltigen Chemotherapie;
  • Mindestens 23 Tage seit Abschluss der Temozolomid-Behandlung und/oder 4 Wochen bei einem anderen zytotoxischen Chemotherapieschema ohne Nitrosoharnstoff. Wenn ein Patient zuletzt nur mit einem zielgerichteten Wirkstoff behandelt wurde und er/sie sich von der Toxizität dieses zielgerichteten Wirkstoffs erholt hat, ist eine Wartezeit von nur 2 Wochen ab der letzten Dosis erforderlich
  • Für Bevacizumab ist vor Beginn der Studienbehandlung eine Auswaschphase von mindestens 4 Wochen erforderlich

Ausschlusskriterien:

• Lungen: Der Forschungsteilnehmer benötigt zusätzlichen Sauerstoff, um die Sättigung über 95 % zu halten, und es wird nicht erwartet, dass sich die Situation innerhalb von 2 Wochen löst
• Herz: Der Forschungsteilnehmer benötigt blutdrucksteigernde Unterstützung und/oder hat symptomatische Herzrhythmusstörungen
• Nieren: Der Forschungsteilnehmer benötigt eine Dialyse
• Neurologisch: Der Forschungsteilnehmer hat eine unkontrollierte Anfallsaktivität und/oder eine klinisch offensichtliche progressive Enzephalopathie
• Versäumnis des Forschungsteilnehmers, die grundlegenden Elemente des Protokolls und/oder die Risiken/Vorteile der Teilnahme an dieser Phase-I-Studie zu verstehen. Ein Erziehungsberechtigter kann den Forschungsteilnehmer vertreten
• Forschungsteilnehmer mit einer nicht-malignen interkurrenten Erkrankung, die entweder mit der derzeit verfügbaren Behandlung schlecht kontrolliert wird oder so schwer ist, dass das Studienteam es für unklug hält, den Forschungsteilnehmer gemäß dem Protokoll aufzunehmen, ist nicht teilnahmeberechtigt
• Forschungsteilnehmer mit anderen aktiven Malignomen
• Forschungsteilnehmer, die wegen einer schweren Infektion behandelt werden oder sich von einer größeren Operation erholen, sind nicht teilnahmeberechtigt, bis die Genesung vom Studienteam als vollständig erachtet wird
• Forschungsteilnehmer mit einer unkontrollierten Krankheit, einschließlich anhaltender oder aktiver Infektion. Forschungsteilnehmer mit bekannter aktiver Hepatitis B- oder C-Infektion; Forschungsteilnehmer mit Anzeichen oder Symptomen einer aktiven Infektion, positiven Blutkulturen oder radiologischen Anzeichen von Infektionen
• Forschungsteilnehmer, der innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung eine HIV-Positivität bestätigt hat
• Nur Frauen: Schwanger oder stillend
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)