Genotypem řízená strategie antitrombotické léčby u onemocnění periferních tepen. (GENPAD)

Odůvodnění: Onemocnění periferních tepen (PAD) je běžným projevem aterosklerózy, jehož výsledkem jsou intermitentní klaudikace, klidová bolest nebo gangréna. K prevenci nežádoucích účinků souvisejících s arteriální trombózou u pacientů s PAD se doporučuje klopidogrel. Klopidogrel je sám o sobě neaktivní a musí být metabolizován cytochromem P450 2C19 (CYP2C19) na aktivní metabolit. Asi 30 % pacientů s PAD užívajících klopidogrel nese jednu nebo dvě alely ztráty funkce CYP2C19 a nekonvertují nebo v omezené míře nekonvertují proléčivo na jeho aktivní metabolity, a jsou proto vystaveni zvýšenému riziku nežádoucích klinických příhod souvisejících k arteriální trombóze a následné kardiovaskulární smrti. Předpokládáme, že genotypově řízená preskripce antitrombotické léčby snižuje nežádoucí klinické příhody související s arteriální trombózou.

Cíl: Primárním cílem studie GENPAD je zhodnotit schopnost genotypově řízené antitrombotické léčby snížit nežádoucí klinické příhody související s arteriální trombózou u pacientů s PAD. Nežádoucí klinické příhody, které jsou předmětem zájmu, jsou hlavní nepříznivé kardiovaskulární příhody (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, přechodná ischemická aracka), závažné nežádoucí příhody končetin (akutní/chronická ischemie končetiny při periferní vaskulární intervenci včetně amputace) a smrt. Sekundárními cíli je zhodnotit schopnost genotypově řízené antitrombotické léčby redukovat jednotlivé prvky primárního kompozitního výsledku a posoudit riziko klinicky relevantního krvácení u pacientů zařazených do genotypově řízené antiagregační léčby oproti standardnímu předepisování klopidogrelu. Dalšími cíli je vyhodnotit nákladovou efektivitu, prozkoumat skóre zdravotního stavu a kvalitu života související se zdravím mezi studijními skupinami a státy metabolizujícími a zřídit biobanku.

Design studie: Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, multicentrická studie. Populace ve studii: Pacienti (n=2276) s PAD, kteří konzultovali diagnózu a/nebo léčbu s cévním chirurgem a užívali klopidogrel podle pokynů.

Intervence: Testování na nosičství alel se ztrátou funkce CYP2C19*2 a *3, po kterém následuje genotypově řízená antitrombotická léčba buď klopidogrelem 75 mg jednou denně (normální metabolizátoři), klopidogrelem 75 mg dvakrát denně (střední metabolizátoři) nebo nízko- dávka rivaroxabanu plus kyselina acetylsalicylová (pomalí metabolizátoři).

Komparátor: Všichni pacienti dostávají klopidogrel 75 mg jednou denně bez farmakogenetického doporučení.

Hlavní parametry/koncové body studie: Primárním kombinovaným výsledkem je výskyt nežádoucích klinických příhod souvisejících s arteriální trombózou po 24 měsících. Výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod, závažných nežádoucích příhod na končetiny, úmrtí a klinicky relevantních krvácení jsou sekundárními koncovými body. Zdravotní stav, kvalita života a spotřeba léků budou měřeny validovaným dotazníkem. Pomocí dotazníků se posoudí, jakou antitrombotickou léčbu účastník dostává během sledování, dodržování medikace a výskyt extramurálních nežádoucích příhod v 6., 12., 24. a 36. měsíci.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, přínos a skupinová příbuznost: Účastníci navštíví nemocnici jednou za účelem informovaného souhlasu, odebrání vzorku krve a/nebo odběru bukálního vzorku Tato návštěva bude spojena s rutinní návštěvou cévního chirurga nebo cévní laboratoř. Pacienti mohou po krátkou dobu pociťovat určité nepohodlí při odběru vzorků krve a bukálních vzorků. Sledování účastníků se bude pohybovat od 6 měsíců (minimum) do 36 měsíců (maximum). Účastníkům jsou zaslány dotazníky na začátku a po 6, 12, 24 a 36 měsících, v závislosti na délce jejich sledování. Vyplnění dotazníků zabere přibližně 30 minut. Rizika týkající se studie jsou zanedbatelná a sestávají z možných nežádoucích účinků souvisejících se zdvojnásobením denní dávky klopidogrelu nebo souvisejících s rivaroxabanem a kyselinou acetylsalicylovou.