Strategia guidata dal genotipo per il trattamento antitrombotico nella malattia arteriosa periferica. (GENPAD)

Razionale: l'arteriopatia periferica (PAD) è una presentazione comune dell'aterosclerosi, con conseguente claudicatio intermittente, dolore a riposo o cancrena. Per la prevenzione degli eventi avversi correlati alla trombosi arteriosa nei pazienti con PAD, si raccomanda clopidogrel. Clopidogrel di per sé è inattivo e deve essere metabolizzato dal citocromo P450 2C19 (CYP2C19) nel metabolita attivo. Circa il 30% dei pazienti affetti da PAD trattati con clopidogrel è portatore di uno o due alleli con perdita di funzione del CYP2C19 e non convertono o in misura limitata il profarmaco nei suoi metaboliti attivi, e sono quindi a maggior rischio di eventi clinici avversi correlati trombosi arteriosa e successiva morte cardiovascolare. Ipotizziamo che la prescrizione del trattamento antitrombotico guidata dal genotipo riduca gli eventi clinici avversi correlati alla trombosi arteriosa.

Obiettivo: L'obiettivo principale dello studio GENPAD è valutare la capacità del trattamento antitrombotico guidato dal genotipo di ridurre gli eventi clinici avversi correlati alla trombosi arteriosa nei pazienti con PAD. Gli eventi clinici avversi di interesse sono eventi avversi cardiovascolari maggiori (infarto miocardico, ictus, attacco ischemico transitorio), eventi avversi maggiori degli arti (ischemia acuta/cronica degli arti dovuta a intervento vascolare periferico inclusa l'amputazione) e morte. Gli obiettivi secondari sono valutare la capacità del trattamento antitrombotico guidato dal genotipo di ridurre gli elementi separati dell'outcome composito primario e valutare il rischio di sanguinamenti clinicamente rilevanti nei pazienti assegnati al trattamento antipiastrinico guidato dal genotipo rispetto alla prescrizione standard di clopidogrel. Altri obiettivi sono valutare l'efficacia in termini di costi, esplorare i punteggi dello stato di salute e la qualità della vita correlata alla salute tra i gruppi di studio e gli stati metabolizzatori e creare una biobanca.

Disegno dello studio: uno studio randomizzato, controllato, in aperto, multicentrico. Popolazione in studio: pazienti (n=2276) con PAD che hanno consultato un chirurgo vascolare per la diagnosi e/o il trattamento, ricevendo clopidogrel secondo le linee guida.

Intervento: test per la presenza degli alleli con perdita di funzione CYP2C19*2 e *3, seguito da un trattamento antitrombotico guidato dal genotipo con clopidogrel 75 mg una volta al giorno (metabolizzatori normali), clopidogrel 75 mg due volte al giorno (metabolizzatori intermedi) o dose di rivaroxaban più acido acetilsalicilico (metabolizzatori lenti).

Comparatore: tutti i pazienti ricevono clopidogrel 75 mg una volta al giorno senza guida farmacogenetica.

Principali parametri/endpoint dello studio: l'outcome primario combinato è il verificarsi di eventi clinici avversi correlati alla trombosi arteriosa a 24 mesi. Gli endpoint secondari sono il verificarsi di eventi avversi cardiovascolari maggiori, eventi avversi maggiori agli arti, morte ed emorragie clinicamente rilevanti. Lo stato di salute, la qualità della vita e il consumo medico saranno misurati con questionario convalidato. Verranno utilizzati questionari per valutare quale trattamento antitrombotico il partecipante sta ricevendo durante il follow-up, l'aderenza ai farmaci e il verificarsi di eventi avversi extramurali a 6, 12, 24 e 36 mesi.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo: i partecipanti visiteranno l'ospedale una volta per la procedura di consenso informato, il prelievo del campione di sangue e/o la raccolta del campione buccale Questa visita sarà combinata con una visita di routine al chirurgo vascolare o laboratorio vascolare. I pazienti potrebbero avvertire qualche disagio durante il prelievo di campioni di sangue e la raccolta del campione buccale per un breve periodo di tempo. Il follow-up dei partecipanti varierà da 6 mesi (minimo) a 36 mesi (massimo). Ai partecipanti vengono inviati questionari al basale ea 6, 12, 24 e 36 mesi, a seconda della durata del loro follow-up. La compilazione dei questionari richiederà circa 30 minuti. I rischi relativi allo studio sono trascurabili e consistono nei possibili eventi avversi correlati al raddoppio della dose giornaliera di clopidogrel o correlati a rivaroxaban e acido acetilsalicilico.