Vyhodnoťte účinnost a bezpečnost FB825 u dospělých s alergickým astmatem

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku 18-75 let.
2. Subjekty s diagnózou středně těžkého až těžkého alergického astmatu [Global Initiative for Asthma [GINA]; GINA, 2019) alespoň 12 měsíců před návštěvou 1 a reverzibilita FEV1 po bronchodilataci (BD) ≥ 12 % a ≥ 200 ml během screeningu.
3. Zdokumentovaná reverzibilita z historických dat během 5 let od návštěvy 1 alespoň 12 % a 200 ml v FEV1 po podání 200 až 400 mcg albuterolu/salbutamolu (2 až 4 inhalace albuterolu/salbutamolu nebo nebulizovaného roztoku albuterolu/salbutamolu , pokud se to považuje za standardní praxi v ordinaci) NEBO zdokumentovaná hyperreaktivita dýchacích cest (metacholinová provokativní koncentrace (PC)20 < 8 mg/ml [nebo PC20 < 16 mg/ml na IKS]) do 5 let od návštěvy 1. Měla by být zdokumentována reverzibilita. Nejsou-li k dispozici údaje o reverzibilitě, měl by být bronchodilatační test dokončen před randomizací.
4. Subjekty musí mít ranní hodnotu FEV1 před bronchodilatací ≥ 40 % a ≤ 80 % předpokládanou při screeningu

5. Subjekty musí dostávat lékařem předepsaný astmatický režim se středními nebo vysokými dávkami IKS plus LABA po dobu nejméně 3 měsíců před návštěvou 1 a dávka IKS musí být stabilní po dobu nejméně 30 dnů před návštěvou 1 a během screeningu doba.

   1. Vysoká dávka IKS je definována jako celková denní dávka > 500 mcg flutikason propionátu nebo ekvivalentu
   2. Střední dávka IKS je definována jako celková denní dávka 250 až 500 mcg flutikason propionátu nebo ekvivalentu.
   3. Ekvivalence dávek IKS bude vycházet z pokynů GINA (GINA, 2019), uvedených v příloze 12.1
   4. Podle anamnézy neměl subjekt více než maximálně 2000 mcg/den ekvipotentní IKS denní dávky flutikason propionátu nebo ekvivalentu během 3 měsíců před vstupem do studie.

6. Před screeningem musí subjekty užívat stabilní dávku kterékoli z následujících dávek a formulací kombinované terapie ICS/LABA po dobu alespoň 1 měsíce:

   1. Kombinovaná léčba flutikason/salmeterol

      • Advair® Diskus - inhalátor suchého prášku (DPI): 250/50 μg BID nebo 500/50 μg BID, popř.
      • Advair® HFA - dávkovací inhalátor (MDI): 230/42 μg BID nebo 460/42 μg BID, popř.
   2. Kombinovaná léčba budesonid/formoterol (Symbicort® -160/9 μg BID nebo 320/9 μg BID), popř.
   3. Kombinovaná terapie mometason/formoterol (Dulera® -200/10 μg BID nebo 400/10 μg BID).
7. Subjekty musí mít zdokumentovanou anamnézu protokolem definované těžké exacerbace astmatu alespoň jednou nebo vícekrát během 12 měsíců.
8. Celkové sérové ​​IgE ≥ 400 IU/ml.
9. Subjekty musí mít alespoň jeden pozitivní kožní prick test nebo alespoň jeden environmentální alergen-specifický IgE větší než normální rozsah.
10. Nekontrolované astma prokázané jak během období screeningu, tak v době randomizace definované jako ACQ-5 (5-položkový dotazník pro kontrolu astmatu) ≥ 1,5
11. Pokud byl nedávno léčen pro infekci dýchacích cest, musí být léčba dokončena alespoň 4 týdny před screeningem. Subjekty, které mají během screeningu infekci horních cest dýchacích, mohou být znovu vyšetřeny 4 týdny po vyléčení.

12. Ženy ve fertilním věku musí používat alespoň dvě formy antikoncepce. Jedna musí být bariérová ochrana (tj. kondom nebo ženský kondom) a druhá je jednou z přijatelných metod antikoncepce (tj. bránice, nitroděložní tělísko, hormonální antikoncepce nebo abstinence) v průběhu studie. Subjekty, které jsou chirurgicky sterilní (tj. hysterektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie) nebo postmenopauzální (definované jako amenorea po dobu 12 po sobě jdoucích měsíců a dokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu v séru >40 mU/ml) budou považovány za osoby, které nemohou otěhotnět. Všechny ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru.

    Poznámka: Subjekt musí používat metody antikoncepce uvedené výše během studijního období a nejméně 120 dní po poslední dávce FB825.

13. Subjekt má při screeningu tělesnou hmotnost ≥ 40 kg.
14. Subjekt má normální, jak určil zkoušející, 12svodový elektrokardiogram (EKG).
15. Subjekt je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.
16. Subjekt souhlasí s dodržováním všech požadavků protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Exacerbace astmatu nebo jakýkoli jiný důvod vyžadující systémové steroidy během 30 dnů před randomizací. Subjekty mohou být znovu vyšetřeny 30 dní po dokončení léčby.
2. >20% relativní změna FEV1 mezi screeningem a randomizací.
3. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
4. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) (např. HIV Ag/Ab kombinovaný test) při screeningu nebo u subjektu užívajícího antiretrovirové léky, jak bylo zjištěno v anamnéze.
5. Pacienti s pozitivními výsledky HBeAg by měli být vyloučeni, protože je to známka aktivní replikace viru hepatitidy B.
6. Aktivní plicní onemocnění (např. bronchitida, chronická obstrukční plicní nemoc) jiná než alergické astma.
7. Použití jakéhokoli experimentálního léku během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před nebo během období screeningu.
8. Současná nebo anamnéza léčby monoklonální protilátkou, například interleukin (IL)-4, IL-5, IL-13 nebo IL-15 léčba protilátkou během 6 měsíců před screeningem.
9. Současná léčba anti-IgE protilátkou nebo léčba v anamnéze během 6 měsíců nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
10. Subjekt má v anamnéze zneužívání alkoholu nebo drog, které by podle názoru výzkumníka narušilo nebo ohrozilo plnou účast pacientů ve studii.
11. Subjekt má jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil studii nebo pohodu subjektu nebo by mu zabránil splnit nebo provést požadavky studie.
12. Subjekt má indikaci těžkého onemocnění jater, definovaného sérovými hladinami buď alaninaminotransferázy (ALT), aspartáttransaminázy (AST) nad 3x horní hranice normy (ULN) nebo zvýšeným celkovým bilirubinem >2x ULN, jak bylo stanoveno při screeningu.
13. Subjekt má závažné onemocnění ledvin, definované jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2 nebo kreatinin > 3x ULN.
14. Subjekt má známou nebo suspektní anamnézu imunosuprese nebo imunodeficience.
15. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy (TB) nebo důkaz tuberkulózní infekce, jak je definováno pozitivním kožním testem purifikovaných proteinových derivátů (PPD) a/nebo testem uvolňování interferonu-gama. Test uvolňování interferonu-gama by měl být opakován v případě neurčitého výsledku.
16. Subjekt má anamnézu malignity do 5 let před obdobím screeningu. Pacienti s neinvazivním karcinomem in situ děložního čípku, bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže mohou být způsobilí, pokud podstoupili kurativní resekci alespoň 12 měsíců před screeningem.
17. Současný kuřák s > 10 baleními rok před screeningem. Kuřák je definován jako subjekt, který inhaloval produkty obsahující nikotin (např. cigareta, doutník, dýmka), včetně e-cigaret před kontrolou.

18. Vysoké riziko infekce parazity

    • Rizikové faktory pro parazitární onemocnění (život v endemické oblasti, cestování během posledních 6 měsíců do oblastí, kde jsou endemické geohelmintické infekce a/nebo chronická imunosuprese).

    A

    • Důkaz parazitické kolonizace nebo infekce při hodnocení stolice na vajíčka a parazity.

    Poznámka: Hodnocení vajíček a parazitů ve stolici bude provedeno pouze u pacientů s rizikovými faktory a počtem eozinofilů vyšším než dvojnásobek horní hranice normy.

19. Subjekt dostal živou vakcínu během 12 týdnů před dávkováním nebo plánované živé atenuované vakcinace během studie.
20. Subjekt má v anamnéze jakékoli klinicky relevantní arytmie, jak určil zkoušející.
21. Subjekt má v anamnéze respirační selhání nebo téměř fatální astmatické příhody, které vedly k přijetí na jednotku intenzivní péče nebo k intubaci během pěti let před obdobím screeningu.
22. Anafylaxe v anamnéze na jakoukoli biologickou léčbu.
23. Subjekt má během 8 týdnů před screeningem velký chirurgický výkon, například náhradu orgánu, kloubní náhradu, úplnou hysterektomii, operace srdce. Subjekt, který podstoupil velký chirurgický zákrok před 8 týdny screeningu, by se měl plně zotavit z jakéhokoli chirurgického zákroku.
24. Subjekt má komorbidní onemocnění, které může interferovat s hodnocením IMP (zkoušený léčivý přípravek) nebo prováděním studijních postupů (např. bronchodilatační test).
25. Subjekt vyžadující z jakéhokoli důvodu neselektivní blokátory beta-adrenergních receptorů a zahájení nebo změnu dávky selektivního blokátoru beta-1 adrenergních receptorů během 3 měsíců před návštěvou 1.
26. Subjekt, který dostal bronchiální termoplastiku během 3 let od návštěvy 1 NEBO pacienti, kteří plánují zahájit terapii během období screeningu nebo období randomizované léčby.
27. Subjekt s aktivním autoimunitním onemocněním (s výjimkou atopické dermatitidy) nebo pacienti užívající imunosupresivní léčbu autoimunitního onemocnění (s výjimkou atopické dermatitidy) (např. revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, primární biliární cirhóza, systémový lupus erythematodes, roztroušená skleróza atd.) nebo pacienti s vysokým titrem autoprotilátek při screeningu, u kterých existuje podezření na vysoké riziko rozvoje autoimunitního onemocnění podle uvážení zkoušejícího nebo sponzora.
28. Použití tradičních čínských léků při léčbě astmatu během 3 měsíců před screeningem. (Bude uvedeno v seznamu Zakázané léky)
29. Přitěžující faktory, které jsou nedostatečně kontrolovány, např. nekontrolovaná gastroezofageální refluxní choroba léky.
30. Subjekt má adrenální insuficienci (ACTH-rezistentní) podle rychlého ACTH stimulačního testu kvůli známé anamnéze adrenální insuficience nebo podezření na adrenální insuficienci nebo dlouhodobému užívání systémových kortikosteroidů (roční průměr více než 6 měsíců v posledních dvou letech).

Adrenální insuficience: po 30 minutách injekce ACTH hladina kortizolu ≦20 mg/ml v rychlém ACTH stimulačním testu.