Účinnost KL1333 u dospělých pacientů s primární mitochondriální chorobou (FALCON)

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18 let nebo starší.

• Potvrzená diagnóza PMD způsobená známou patogenní genovou mutací nebo delecí mitochondriálního genomu (kategorie 6 Mezinárodní klasifikace vrozených metabolických poruch [ICIMD])12 podle American College of Medical Genetics (ACMG)/Association of Molecular Pathology (AMP ) kritéria1 s projevy multisystémového onemocnění, včetně:

  1. m.3243A>G související poruchy spektra MELAS-MIDD,
  2. jednotlivé poruchy spektra KSS-CPEO spojené s delecí mtDNA ve velkém měřítku,
  3. jiné multisystémové onemocnění související s mtDNA (včetně MERRF).

• Přítomnost chronické mitochondriální únavy:

  • Anamnéza mitochondriální únavy po dobu nejméně 3 měsíců před screeningovou návštěvou A
  • Přítomnost alespoň střední úrovně únavy, hodnocená pomocí PROMIS® Fatigue PMD Stručné hrubé skóre ≥ 27 při screeningu a základní linii

• Přítomnost mitochondriální myopatie definovaná jako:

  • Myopatie (ochablost proximálních svalů), NMDAS oddíl III klinické hodnocení, bod 5 skóre ≥ 1, které zní: „mírná, ale zřetelná proximální slabost ve flexi kyčle a abdukci ramene – MRC 4/5“. Pro zahrnutí je třeba vzít v úvahu pouze flexi v kyčli, nikoli však abdukci ramene. A / NEBO
  • Tolerance cvičení: NMDAS oddíl I, bod 9 bod ≥ 1, který zní: „neomezeno na rovině – příznačné na svahu nebo schodech“.
• Pacienti musí být schopni provést alespoň 2 opakování a maximální kapacita nesmí překročit 17 opakování u mužů nebo 16 opakování u žen v 30s STS testu při screeningu.
• Klinicky stabilní, kromě příznaků spojených s diagnózou mitochondriálního onemocnění, při screeningu a výchozím stavu, jak bylo stanoveno lékařskou anamnézou, fyzikálním vyšetřením, 12svodovým EKG, měřením vitálních funkcí a klinickými laboratorními hodnoceními při screeningu, jak bylo hodnoceno zkoušejícím.
• Pacient je ochoten a schopen docházet na studijní schůzky ve stanovených časových oknech.
• Ochota a schopnost absolvovat elektronické PRO.
• Ochota udržovat stabilní stravu během období screeningu a studie.
• Pacienti, kteří užívají jakékoli vitamíny zaměřené na mitochondriální onemocnění nebo doplňkovou léčbu, včetně koenzymu Q10 (CoQ10), užívali tyto léky po dobu 3 měsíců před randomizací na stabilním dávkovacím režimu a mají v úmyslu zůstat na stabilní dávce po dobu trvání studie .
• Ochota přerušit léčbu idebenonem během studie.

• Pacientka není těhotná a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  1. Není žena ve fertilním věku (WOCBP)
  2. WOCBP musí souhlasit s tím, že se nepokusí otěhotnět a bude používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od doby informovaného souhlasu po dobu nejméně 36 dnů (~5 poločasů KL1333 plus 30 dnů) po poslední dávce hodnoceného léčivého přípravku (IMP ) administrace.
• Pacienti mužského pohlaví s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním mužského kondomu kromě používání vysoce účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 96 dnů po podání poslední dávky IMP. Požadavek používat mužský kondom se vztahuje i na pacienty mužského pohlaví s těhotnou nebo kojící partnerkou.
• Pacientky musí souhlasit s tím, že nebudou kojit počínaje screeningem a po celou dobu studie a po dobu 36 dnů po podání poslední dávky IMP.
• Pacientky musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka během období studie a po dobu 36 dnů po poslední dávce podání IMP, a pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po celou dobu studie a po dobu 96 dnů po poslední dávce podání IMP.

Kritéria vyloučení:

• Primární mitochondriální onemocnění s převládajícími neurodegenerativními fenotypy, jako je, ale bez omezení, Leighův syndrom, Leberova dědičná neuropatie zrakového nervu (LHON) a syndrom neuropatie ataxie-retinitis pigmentosa (NARP).
• Primární mitochondriální onemocnění mutace jaderné DNA nebo mutace způsobující destabilizaci mtDNA. Genetické varianty mtDNA nejistého významu, pravděpodobné patogenní nebo patogenní mutace se stupněm heteroplazmy nižším, než je možné považovat za definitivně způsobující PMD.
• Celková únava nebo svalová slabost způsobená jinými příčinami než mitochondriálním onemocněním, podle názoru zkoušejícího.
• Významné kardiovaskulární onemocnění (např. trvalá nebo symptomatická arytmie; dilatace srdečních komor nebo snížená funkce; Mobitz II atrioventrikulární blok nebo vyšší) NEBO abnormální EKG, které je klinicky významné, jak určí zkoušející. Jakékoli QTcF > 450 ms pro pacienty mužského pohlaví a > 470 ms pro pacienty ženského pohlaví je vyloučeno. V případě vylučujícího QTcF lze EKG opakovat dvakrát a ke stanovení způsobilosti QTcF by měl být použit průměr 3 intervalů QTcF.

• Nedávná anamnéza nestabilního onemocnění, nedostatečně kontrolovaných neurologických projevů nebo neuzdravení z epizod podobných mrtvici, včetně, ale bez omezení na:

  1. epizody podobné mrtvici během posledních 6 měsíců
  2. více než 1 záchvat/měsíc za posledních 6 měsíců
  3. hospitalizován pro Status Epilepticus během posledních 6 měsíců
  4. více než 4 dny epizod migrény/měsíc během posledních 6 měsíců
• Anamnéza zánětlivého onemocnění střev, žaludečních erozí, peptického vředu nebo epizod gastrointestinálního krvácení. Gastroezofageální refluxní choroba diagnostikovaná objektivními endoskopickými nebo radiografickými prostředky a klinicky symptomatická v kterémkoli bodě za posledních 6 měsíců.

• Pacient má jednu nebo více hodnot klinických laboratorních testů mimo referenční rozmezí na základě vzorků krve a moči odebraných při screeningové návštěvě, které představují potenciální riziko pro pacientovu bezpečnost, nebo má pacient při screeningové návštěvě:

  • odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená pomocí kreatininové rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI)
  • hodnota celkového bilirubinu v séru > 1,5násobek horní hranice referenčního rozmezí
  • hodnota sérové ​​alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 2násobek horní hranice referenčního rozmezí
• Pacient má podle názoru zkoušejícího těžkou ataxii, neuropatii, problémy s rovnováhou nebo jiný zdravotní stav, který by narušoval vyhodnocení testu 30s STS.
• Neléčená nebo nedoléčená spánková apnoe podle názoru zkoušejícího.
• Užijte idebenon během 14 dnů před první dávkou.
• Pacienti mají v anamnéze nestabilní nebo těžké plicní, imunologické, onkologické onemocnění, onemocnění jater, onemocnění ledvin nebo jiné lékařsky významné onemocnění jiné než PMD nebo užívají léky, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušit hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti nebo účinnosti nebo zasahovat do vedení nebo výkladu studie.
• Je nepravděpodobné, že by pacient podle názoru vyšetřovatele dodržel protokol např. z důvodu kognitivní poruchy nebo je z jakéhokoli důvodu nevhodná.
• Pacient má nejbližšího člena rodiny (definovaného jako rodinní příslušníci bydlící na stejné adrese), který se účastní studie.
• Pacientky s pozitivním těhotenským výsledkem při screeningu nebo při základním vyšetření.
• Pacient se nemůže zúčastnit, pokud dostal testovaný lék 30 dní nebo 5 poločasů před screeningovou návštěvou (podle toho, co je delší), nebo plánuje během studie použít testovaný lék (jiný než studijní intervence).
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo placebo.