Skuteczność KL1333 u dorosłych pacjentów z pierwotną chorobą mitochondrialną (FALCON)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek 18 lat lub więcej.

• Potwierdzona diagnoza PMD spowodowana znaną patogenną mutacją genu lub delecją genomu mitochondrialnego (kategoria 6 Międzynarodowej Klasyfikacji Wrodzonych Zaburzeń Metabolicznych [ICIMD])12 według American College of Medical Genetics (ACMG)/Association of Molecular Pathology (AMP) ) kryteria1, z wyrazami choroby wieloukładowej, w tym:

  1. m.3243A>G powiązane zaburzenia ze spektrum MELAS-MIDD,
  2. pojedyncze zaburzenia ze spektrum KSS-CPEO związane z delecją mtDNA na dużą skalę,
  3. inna wieloukładowa choroba związana z mtDNA (w tym MERRF).

• Obecność przewlekłego zmęczenia mitochondrialnego:

  • Historia zmęczenia mitochondriów przez co najmniej 3 miesiące przed wizytą przesiewową ORAZ
  • Obecność co najmniej umiarkowanego poziomu zmęczenia, ocenianego za pomocą PROMIS® Fatigue PMD Skrócona forma surowego wyniku ≥ 27 na etapie badania przesiewowego i linii podstawowej

• Obecność miopatii mitochondrialnej definiowanej jako:

  • Miopatia (osłabienie mięśni proksymalnych), ocena kliniczna NMDAS Sekcja III, pozycja 5, punktacja ≥ 1, która brzmi: „łagodne, ale wyraźne osłabienie proksymalne zgięcia stawu biodrowego i odwodzenia ramienia – MRC 4/5”. Do włączenia należy wziąć pod uwagę tylko zgięcie stawu biodrowego, ale nie odwodzenie barku. I / LUB
  • Tolerancja ćwiczeń: NMDAS sekcja I, punkt 9, punktacja ≥ 1, co brzmi: „nieograniczona na płaskim – objawowa na pochyłościach lub schodach”.
• Pacjenci muszą być w stanie wykonać co najmniej 2 powtórzenia, a maksymalna wydolność nie może przekraczać 17 powtórzeń u mężczyzn lub 16 powtórzeń u kobiet w 30-sekundowym teście STS podczas badania przesiewowego.
• Klinicznie stabilny, poza objawami związanymi z rozpoznaniem choroby mitochondrialnej, podczas badania przesiewowego i linii podstawowej, na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, 12-odprowadzeniowego EKG, pomiarów parametrów życiowych i klinicznych ocen laboratoryjnych podczas badania przesiewowego, zgodnie z oceną badacza.
• Pacjent jest chętny i zdolny do uczestniczenia w spotkaniach badawczych w określonych oknach czasowych.
• Chęć i umiejętność wypełniania elektronicznych PRO.
• Gotowość do utrzymania stabilnej diety w okresie badań przesiewowych i nauki.
• Pacjenci, którzy przyjmują jakiekolwiek witaminy ukierunkowane na chorobę mitochondrialną lub terapie uzupełniające, w tym koenzym Q10 (CoQ10), przyjmowali te stałe dawki przez 3 miesiące przed randomizacją i zamierzają pozostać na stałej dawce przez cały okres badania .
• Chęć przerwania leczenia idebenonem na czas trwania badania.

• Pacjentka nie jest w ciąży i występuje co najmniej jeden z poniższych warunków:

  1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP)
  2. WOCBP musi wyrazić zgodę na niepróbowanie zajścia w ciążę i stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody przez co najmniej 36 dni (~5 okresów półtrwania KL1333 plus 30 dni) po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego (IMP ) administracja.
• Pacjenci płci męskiej, których partnerka (partnerki) mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie męskiej prezerwatywy oprócz stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 96 dni po podaniu ostatniej dawki IMP. Wymóg stosowania męskiej prezerwatywy dotyczy również pacjentów płci męskiej z partnerką w ciąży lub karmiącą piersią.
• Pacjentki muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez 36 dni po podaniu ostatniej dawki IMP.
• Pacjentki muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych przez cały okres badania i przez 36 dni po podaniu ostatniej dawki IMP, a pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia przez cały okres badania i przez 96 dni po podaniu ostatniej dawki IMP.

Kryteria wyłączenia:

• Pierwotna choroba mitochondrialna z dominującymi fenotypami neurodegeneracyjnymi, takimi jak między innymi zespół Leigha, dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera (LHON) i zespół neuropatii ataksja-barwnikowe zapalenie siatkówki (NARP).
• Pierwotna choroba mitochondrialna mutacje jądrowego DNA lub mutacje powodujące destabilizację mtDNA. Genetyczne warianty mtDNA o niepewnym znaczeniu, prawdopodobnie patogenne lub patogenne mutacje o stopniu heteroplazmii poniżej tego, co można uznać za definitywnie powodującą PMD.
• Ogólne zmęczenie lub osłabienie mięśni spowodowane przyczynami innymi niż choroba mitochondrialna, w opinii badacza.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (np. utrzymująca się lub objawowa arytmia; poszerzone komory serca lub zmniejszona czynność; blok przedsionkowo-komorowy typu Mobitz II lub większy) LUB nieprawidłowy EKG, który jest klinicznie istotny, zgodnie z oceną badacza. Każdy QTcF > 450 ms dla pacjentów płci męskiej i > 470 ms dla kobiet jest wykluczający. W przypadku wykluczającego odstępu QTcF, EKG można powtórzyć dwukrotnie, a do określenia kwalifikacji QTcF należy użyć średniej z 3 odstępów QTcF.

• Niedawna historia niestabilnej choroby, niedostatecznie kontrolowane objawy neurologiczne lub brak powrotu do zdrowia po epizodach udaropodobnych, w tym między innymi:

  1. epizody udaropodobne w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  2. więcej niż 1 napad na miesiąc w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  3. hospitalizowany z powodu stanu padaczkowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  4. więcej niż 4 dni epizodów migreny/miesiąc w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Historia choroby zapalnej jelit, nadżerek żołądka, choroby wrzodowej lub epizodów krwawienia z przewodu pokarmowego. Choroba refluksowa przełyku rozpoznana obiektywnymi metodami endoskopowymi lub radiograficznymi i klinicznie objawowa w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

• Pacjent ma co najmniej jedną wartość testu laboratoryjnego poza zakresem referencyjnym, na podstawie próbek krwi i moczu pobranych podczas wizyty przesiewowej, które stanowią potencjalne zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta, lub pacjent podczas wizyty przesiewowej:

  • szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) obliczony za pomocą równania kreatyniny opracowanego przez organizację Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
  • stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5-krotność górnej granicy zakresu referencyjnego
  • wartość aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy > 2-krotność górnej granicy zakresu referencyjnego
• Pacjent ma, w opinii badacza, ciężką ataksję, neuropatię, problemy z równowagą lub inny stan chorobowy, który mógłby zakłócić ocenę 30-sekundowego testu STS.
• Nieleczony lub niedostatecznie leczony bezdech senny w opinii badacza.
• Stosowanie idebenonu w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką.
• Pacjenci mają w wywiadzie niestabilną lub ciężką chorobę płuc, immunologiczną, onkologiczną, wątrobową, nerek lub inną istotną medycznie chorobę inną niż PMD lub przyjmują leki, które zdaniem badacza mogą wpływać na ocenę bezpieczeństwa, tolerancji lub skuteczności lub ingerować w przebieg lub interpretację badania.
• Zdaniem badacza jest mało prawdopodobne, aby pacjent zastosował się do protokołu, np. z powodu upośledzenia funkcji poznawczych lub jest nieodpowiednia z jakiegokolwiek powodu.
• Pacjent ma członka najbliższej rodziny (definiowanego jako członkowie rodziny mieszkający pod tym samym adresem), który bierze udział w badaniu.
• Pacjentki z dodatnim wynikiem ciąży podczas badania przesiewowego lub na początku badania.
• Pacjent nie może wziąć udziału, jeśli otrzymał badany lek 30 dni lub 5 okresów półtrwania przed wizytą przesiewową (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) lub planuje stosować badany lek (inny niż interwencja w badaniu) podczas badania
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub placebo.