Эффективность KL1333 у взрослых пациентов с первичным митохондриальным заболеванием (FALCON)

Критерии включения:

• Возраст 18 лет и старше.

• Подтвержденный диагноз ПМД, вызванный известной мутацией патогенного гена или делецией митохондриального генома (категория 6 Международной классификации врожденных нарушений обмена веществ [ICIMD])12 согласно данным Американского колледжа медицинской генетики (ACMG)/Ассоциации молекулярной патологии (AMP). ) критерии1 с мультисистемными проявлениями заболевания, в том числе:

  1. расстройства спектра MELAS-MIDD, связанные с m.3243A>G,
  2. единичные крупномасштабные делеции мтДНК, связанные с нарушениями спектра KSS-CPEO,
  3. другое мультисистемное заболевание, связанное с мтДНК (включая MERRF).

• Наличие хронической митохондриальной усталости:

  • Митохондриальная усталость в анамнезе не менее чем за 3 месяца до визита для скрининга И
  • Наличие, по крайней мере, умеренного уровня утомления, оцененного с помощью PROMIS® Fatigue PMD Short form необработанных баллов ≥ 27 при скрининге и исходном уровне

• Наличие митохондриальной миопатии определяется как:

  • Миопатия (проксимальная мышечная слабость), клиническая оценка раздела III NMDAS, балл по пункту 5 ≥ 1, который гласит: «умеренная, но отчетливая проксимальная слабость при сгибании бедра и отведении плеча — MRC 4/5». При включении следует учитывать только сгибание бедра, но не отведение плеча. И / ИЛИ
  • Толерантность к физическим нагрузкам: раздел I NMDAS, пункт 9, оценка ≥ 1, что гласит: «неограниченно на плоской поверхности — симптоматика на склонах или лестницах».
• Пациенты должны быть в состоянии выполнить не менее 2 повторений, а максимальная мощность не должна превышать 17 повторений у мужчин или 16 повторений у женщин в 30-секундном тесте STS при скрининге.
• Клинически стабилен, за исключением симптомов, связанных с диагнозом митохондриального заболевания, при скрининге и на исходном уровне, как определено историей болезни, физическим осмотром, ЭКГ в 12 отведениях, измерениями основных показателей жизнедеятельности и клиническими лабораторными оценками при скрининге, по оценке исследователя.
• Пациент желает и может посещать учебные встречи в указанные временные промежутки.
• Готовность и умение выполнять электронные ПРО.
• Готовность поддерживать стабильную диету в периоды скрининга и исследования.
• Пациенты, которые принимают какие-либо витамины, направленные на митохондриальные заболевания, или дополнительные методы лечения, включая коэнзим Q10 (CoQ10), находились на стабильном режиме их дозирования в течение 3 месяцев до рандомизации и намерены оставаться на стабильной дозе в течение периода исследования. .
• Готовность приостановить лечение идебеноном на время исследования.

• Пациентка не беременна и имеет место хотя бы одно из следующих условий:

  1. Не женщина детородного возраста (WOCBP)
  2. WOCBP должен согласиться не пытаться забеременеть и использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента получения информированного согласия в течение как минимум 36 дней (~ 5 периодов полувыведения KL1333 плюс 30 дней) после последней дозы исследуемого лекарственного препарата (ИМП). ) администрация.
• Пациенты мужского пола с партнершей (партнерами) детородного возраста должны согласиться на использование мужского презерватива в дополнение к использованию высокоэффективной контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 96 дней после введения последней дозы ИЛП. Требование об использовании мужского презерватива также распространяется на пациентов мужского пола, имеющих беременную или кормящую партнершу.
• Пациенты женского пола должны согласиться не кормить грудью, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение 36 дней после введения последней дозы ИЛП.
• Пациенты женского пола должны согласиться не сдавать яйцеклетки в течение всего периода исследования и в течение 36 дней после введения последней дозы ИМФ, а пациенты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму в течение всего периода исследования и в течение 96 дней после введения последней дозы ИМФ.

Критерий исключения:

• Первичное митохондриальное заболевание с преобладанием нейродегенеративных фенотипов, такое как, помимо прочего, синдром Ли, наследственная оптическая невропатия Лебера (LHON) и синдром пигментной атаксии-ретинита нейропатии (NARP).
• Первичное митохондриальное заболевание Мутации ядерной ДНК или мутации, вызывающие дестабилизацию мтДНК. Генетические варианты мтДНК неопределенного значения, вероятно, патогенные или патогенные мутации со степенью гетероплазмии ниже того, что можно считать определенно вызывающим ПМД.
• Общая усталость или мышечная слабость, вызванные причинами, отличными от митохондриального заболевания, по мнению исследователя.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, устойчивая или симптоматическая аритмия, расширение полостей сердца или снижение функции, атриовентрикулярная блокада Mobitz II или выше) ИЛИ клинически значимые отклонения на ЭКГ, установленные исследователем. Любой QTcF > 450 мс для пациентов мужского пола и > 470 мс для пациентов женского пола является исключением. В случае исключающего QTcF ЭКГ можно повторить дважды, и для определения приемлемости QTcF следует использовать среднее значение 3 интервалов QTcF.

• Недавнее нестабильное заболевание в анамнезе, неадекватно контролируемые неврологические проявления или отсутствие восстановления после инсультоподобных эпизодов, включая, помимо прочего:

  1. инсультоподобные эпизоды в течение последних 6 месяцев
  2. более 1 приступа в месяц в течение последних 6 месяцев
  3. госпитализация по поводу эпилептического статуса в течение последних 6 мес.
  4. более 4 дней приступов мигрени в месяц в течение последних 6 месяцев
• История воспалительных заболеваний кишечника, эрозий желудка, язвенной болезни или эпизодов желудочно-кишечных кровотечений. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диагностированная с помощью объективных эндоскопических или рентгенологических методов и имеющая клинические симптомы в любой момент в течение последних 6 месяцев.

• У пациента один или несколько показателей клинических лабораторных анализов находятся за пределами референтного диапазона, основанного на образцах крови и мочи, взятых во время скринингового визита, которые представляют потенциальный риск для безопасности пациента или у пациента во время скринингового визита:

  • расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по уравнению креатинина, разработанному Коллаборацией по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI)
  • уровень общего билирубина в сыворотке более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу референтного диапазона
  • уровень сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 2 раза превышает верхний предел референтного диапазона
• У пациента, по мнению исследователя, тяжелая атаксия, невропатия, проблемы с равновесием или другое заболевание, которое может помешать оценке 30-секундного теста STS.
• Нелеченое или недолеченное апноэ во сне, по мнению исследователя.
• Использование идебенона в течение 14 дней до первой дозы.
• Пациенты имеют в анамнезе нестабильные или тяжелые легочные, иммунологические, онкологические заболевания, заболевания печени, почек или другие значимые с медицинской точки зрения заболевания, кроме ПМД, или принимают лекарства, которые, по мнению исследователя, могут помешать оценке безопасности, переносимости или эффективности. или вмешиваться в проведение или интерпретацию исследования.
• Пациент, по мнению исследователя, вряд ли будет соблюдать протокол, т.е. из-за когнитивных нарушений или не подходит по какой-либо причине.
• У пациента есть ближайший член семьи (определяемый как члены семьи, проживающие по тому же адресу), который участвует в исследовании.
• Пациентки женского пола с положительным результатом беременности при скрининге или на исходном уровне.
• Пациент не может участвовать, если он получил исследуемый препарат за 30 дней или 5 периодов полувыведения до визита для скрининга (в зависимости от того, что дольше) или планирует использовать исследуемый препарат (кроме исследуемого вмешательства) во время исследования.
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ или плацебо.