Eficacia de KL1333 en pacientes adultos con enfermedad mitocondrial primaria (FALCON)

Criterios de inclusión:

• 18 años de edad o más.

• Un diagnóstico de PMD confirmado causado por una mutación genética patógena conocida o eliminación del genoma mitocondrial (categoría 6 de la Clasificación Internacional de Trastornos Metabólicos Congénitos [ICIMD])12 según el Colegio Americano de Genética Médica (ACMG)/Asociación de Patología Molecular (AMP) ) criterios1, con expresiones de enfermedad multisistémica, incluyendo:

  1. m.3243A>G asociado a trastornos del espectro MELAS-MIDD,
  2. Trastornos del espectro KSS-CPEO asociados a una sola deleción de mtDNA a gran escala,
  3. otra enfermedad multisistémica relacionada con el mtDNA (incluido MERRF).

• Presencia de fatiga mitocondrial crónica:

  • Antecedentes de fatiga mitocondrial durante al menos 3 meses antes de la visita de selección Y
  • Presencia de al menos un nivel moderado de fatiga, evaluado por PROMIS® Fatigue PMD Puntaje bruto de formato corto ≥ 27 en la selección y al inicio

• Presencia de miopatía mitocondrial definida como:

  • Miopatía (debilidad de los músculos proximales), Evaluación clínica de la sección III del NMDAS, puntuación del ítem 5 ≥ 1, que dice: "debilidad proximal leve pero clara en la flexión de la cadera y la abducción del hombro - MRC 4/5". Para la inclusión solo se debe tener en cuenta la flexión de la cadera, pero no la abducción del hombro. Y/O
  • Tolerancia al ejercicio: NMDAS Sección I, ítem 9 puntuación ≥ 1, que dice: "ilimitado en llano - sintomático en pendientes o escaleras".
• Los pacientes deben poder realizar al menos 2 repeticiones y la capacidad máxima no debe exceder las 17 repeticiones en hombres o las 16 repeticiones en mujeres en una prueba STS de 30 s en la selección.
• Clínicamente estable, aparte de los síntomas asociados con el diagnóstico de enfermedad mitocondrial, en la selección y en el inicio, según lo determine el historial médico, el examen físico, el ECG de 12 derivaciones, las mediciones de los signos vitales y las evaluaciones de laboratorio clínico en la selección, según lo determine el investigador.
• El paciente está dispuesto y es capaz de asistir a las citas del estudio dentro de los plazos especificados.
• Voluntad y capacidad para completar PRO electrónicos.
• Voluntad de mantener una dieta estable durante los períodos de selección y estudio.
• Los pacientes que toman cualquier vitamina centrada en la enfermedad mitocondrial o terapias complementarias, incluida la coenzima Q10 (CoQ10), han estado en un régimen de dosis estable de estos durante 3 meses antes de la aleatorización y tienen la intención de permanecer en una dosis estable durante el período de estudio .
• Disposición a suspender el tratamiento con idebenona durante el estudio.

• La paciente mujer no está embarazada y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP)
  2. La WOCBP debe aceptar no intentar quedar embarazada y utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento del consentimiento informado hasta al menos 36 días (~5 semividas de KL1333 más 30 días) después de la última dosis del medicamento en investigación (IMP ) administración.
• Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar un condón masculino además de usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el período de tratamiento y durante 96 días después de la última dosis de IMP. El requisito de usar un condón masculino también se aplica a los pacientes varones con una pareja embarazada o lactante.
• Las pacientes deben aceptar no amamantar a partir de la selección y durante todo el período de estudio y durante los 36 días posteriores a la última dosis de administración de IMP.
• Las pacientes femeninas deben aceptar no donar óvulos durante el período de estudio y durante los 36 días posteriores a la última dosis de IMP, y los pacientes masculinos deben aceptar no donar esperma durante el período de estudio y durante los 96 días posteriores a la última dosis de IMP.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad mitocondrial primaria con fenotipos neurodegenerativos predominantes, como, entre otros, el síndrome de Leigh, la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) y el síndrome de neuropatía ataxia-retinitis pigmentosa (NARP).
• Mutaciones del ADN nuclear de la enfermedad mitocondrial primaria o mutaciones que causan la desestabilización del ADNmt. Variantes genéticas de mtDNA de significado incierto, probablemente patogénicas o mutaciones patogénicas con grados de heteroplasmia por debajo de lo que se puede considerar que definitivamente causa PMD.
• Fatiga general o debilidad muscular por causas distintas a la enfermedad mitocondrial, a juicio del investigador.
• Enfermedad cardiovascular significativa (p. ej., arritmia sostenida o sintomática; cavidades cardíacas dilatadas o función reducida; bloqueo auriculoventricular Mobitz II o mayor) O ECG anormal que es clínicamente significativo, según lo determine el investigador. Cualquier QTcF > 450 ms para pacientes masculinos y > 470 ms para pacientes femeninas es excluyente. En el caso de un QTcF excluyente, el ECG se puede repetir dos veces y se debe usar el promedio de 3 intervalos QTcF para determinar la elegibilidad de QTcF.

• Antecedentes recientes de enfermedad inestable, manifestaciones neurológicas controladas inadecuadamente o no recuperadas de episodios similares a un accidente cerebrovascular que incluyen, entre otros:

  1. episodios similares a un accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses
  2. más de 1 convulsión/mes en los últimos 6 meses
  3. hospitalizado por estado epiléptico en los últimos 6 meses
  4. más de 4 días de episodios de migraña/mes en los últimos 6 meses
• Historia de enfermedad inflamatoria intestinal, erosiones gástricas, enfermedad de úlcera péptica o episodios de sangrado gastrointestinal. Enfermedad por reflujo gastroesofágico diagnosticada por medios endoscópicos o radiográficos objetivos, y clínicamente sintomática en cualquier momento durante los últimos 6 meses.

• El paciente tiene uno o más valores de pruebas de laboratorio clínico fuera del rango de referencia, según las muestras de sangre y orina tomadas en la visita de selección, que representan un riesgo potencial para la seguridad del paciente, o el paciente tiene, en la visita de selección:

  • tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) calculada por la ecuación de creatinina de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI)
  • un valor de bilirrubina sérica total > 1,5 veces el límite superior del rango de referencia
  • un valor sérico de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 2 veces el límite superior del rango de referencia
• El paciente tiene, en opinión del investigador, ataxia severa, neuropatía, problemas de equilibrio u otra condición médica que podría interferir con la evaluación de la prueba 30s STS.
• Apnea del sueño no tratada o subtratada, a juicio del investigador.
• Uso de idebenona dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis.
• Los pacientes tienen antecedentes de enfermedad pulmonar, inmunológica, oncológica, hepática, renal, inestable o grave, u otra enfermedad médicamente significativa distinta de la PMD o toman medicamentos que, en opinión del investigador, podrían interferir con las evaluaciones de seguridad, tolerabilidad o eficacia. , o interferir con la realización o interpretación del estudio.
• Es poco probable que el paciente, en opinión del investigador, cumpla con el protocolo, p. debido a un deterioro cognitivo o no es adecuado por cualquier motivo.
• El paciente tiene un familiar inmediato (definido como miembros de la familia que residen en la misma dirección) que participa en el estudio.
• Pacientes de sexo femenino con un resultado de embarazo positivo en la selección o al inicio.
• Un paciente no puede participar si recibió un fármaco en investigación 30 días o 5 semividas antes de la visita de selección (lo que sea más largo), o planea usar un fármaco en investigación (que no sea la intervención del estudio) durante el estudio.
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o al placebo.