Eficácia de KL1333 em pacientes adultos com doença mitocondrial primária (FALCON)

Critério de inclusão:

• Idade 18 anos ou mais.

• Um diagnóstico confirmado de PMD causado por uma mutação genética patogênica conhecida ou deleção do genoma mitocondrial (categoria 6 da Classificação Internacional de Distúrbios Metabólicos Inatos [ICIMD])12 de acordo com o American College of Medical Genetics (ACMG)/Association of Molecular Pathology (AMP ) critérios1, com expressões de doença multissistêmica, incluindo:

  1. m.3243A>G distúrbios do espectro MELAS-MIDD associados,
  2. distúrbios do espectro KSS-CPEO associados à exclusão de mtDNA em grande escala,
  3. outra doença multissistêmica relacionada ao mtDNA (incluindo MERRF).

• Presença de fadiga mitocondrial crônica:

  • História de fadiga mitocondrial por pelo menos 3 meses antes da visita de triagem E
  • Presença de pelo menos um nível moderado de fadiga, avaliado pelo PROMIS® Fatigue PMD Pontuação bruta de forma curta ≥ 27 na triagem e linha de base

• Presença de miopatia mitocondrial definida como:

  • Miopatia (fraqueza muscular proximal), Avaliação Clínica da Seção III do NMDAS, pontuação do item 5 ≥ 1, que diz: "fraqueza proximal leve, mas clara, na flexão do quadril e abdução do ombro - MRC 4/5". Para a inclusão, apenas a flexão do quadril, mas não a abdução do ombro, deve ser levada em consideração. E/OU
  • Tolerância ao exercício: Seção I do NMDAS, pontuação do item 9 ≥ 1, que diz: "ilimitado no plano - sintomático em declives ou escadas".
• Os pacientes devem ser capazes de realizar pelo menos 2 repetições e a capacidade máxima não deve exceder 17 repetições em homens ou 16 repetições em mulheres em um teste STS de 30 segundos na triagem.
• Clinicamente estável, exceto pelos sintomas associados ao diagnóstico de doença mitocondrial, na triagem e na linha de base, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, ECG de 12 derivações, medições de sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas na triagem, conforme avaliado pelo investigador.
• O paciente deseja e pode comparecer às consultas do estudo dentro das janelas de tempo especificadas.
• Vontade e capacidade de concluir PROs eletrônicos.
• Disposição para manter uma dieta estável durante os períodos de triagem e estudo.
• Pacientes que tomam qualquer vitamina focada em doença mitocondrial ou terapias suplementares, incluindo coenzima Q10 (CoQ10), estiveram em um regime de dose estável por 3 meses antes da randomização e pretendem permanecer em uma dose estável durante o período do estudo .
• Vontade de suspender o tratamento com idebenona durante o estudo.

• Paciente do sexo feminino não está grávida e pelo menos uma das seguintes condições se aplica:

  1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP)
  2. O WOCBP deve concordar em não tentar engravidar e usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento do consentimento informado até pelo menos 36 dias (~ 5 meias-vidas de KL1333 mais 30 dias) após a última dose do medicamento experimental (IMP ) administração.
• Pacientes do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar devem concordar em usar preservativo masculino, além de usar contracepção altamente eficaz durante todo o período de tratamento e por 96 dias após a última dose de administração de IMP. A exigência de usar preservativo masculino também se aplica a pacientes do sexo masculino com parceira grávida ou amamentando.
• As pacientes do sexo feminino devem concordar em não amamentar a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 36 dias após a última dose de administração de IMP.
• Pacientes do sexo feminino devem concordar em não doar óvulos durante todo o período do estudo e por 36 dias após a última dose de administração de IMP, e pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o período de estudo e por 96 dias após a última dose de administração de IMP.

Critério de exclusão:

• Doença mitocondrial primária com fenótipos neurodegenerativos predominantes, tais como, mas não limitado a, síndrome de Leigh, neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) e síndrome de neuropatia ataxia-retinite pigmentosa (NARP).
• Doença mitocondrial primária, mutações no DNA nuclear ou mutações que causam desestabilização do mtDNA. Variantes genéticas de mtDNA de significado incerto, provavelmente patogênicas ou mutações patogênicas com graus de heteroplasmia abaixo do que pode ser considerado como causa definitiva de PMD.
• Fadiga geral ou fraqueza muscular devido a outras causas que não a doença mitocondrial, na opinião do investigador.
• Doença cardiovascular significativa (por exemplo, arritmia sustentada ou sintomática; câmaras cardíacas dilatadas ou função reduzida; bloqueio atrioventricular Mobitz II ou superior) OU ECG anormal clinicamente significativo, conforme determinado pelo investigador. Qualquer QTcF > 450 ms para pacientes do sexo masculino e > 470 ms para pacientes do sexo feminino é excludente. No caso de um QTcF excludente, o ECG pode ser repetido duas vezes e a média de 3 intervalos QTcF deve ser usada para determinar a elegibilidade do QTcF.

• História recente de doença instável, manifestações neurológicas inadequadamente controladas ou não recuperadas de episódios semelhantes a AVC, incluindo, entre outros:

  1. episódios tipo AVC nos últimos 6 meses
  2. mais de 1 convulsão/mês nos últimos 6 meses
  3. hospitalizado por Status Epilepticus nos últimos 6 meses
  4. mais de 4 dias de episódios de enxaqueca/mês nos últimos 6 meses
• História de doença inflamatória intestinal, erosões gástricas, úlcera péptica ou episódios de sangramento gastrointestinal. Doença do refluxo gastroesofágico diagnosticada por meios endoscópicos ou radiográficos objetivos e clinicamente sintomática em qualquer momento nos últimos 6 meses.

• O paciente tem um ou mais valores de testes laboratoriais clínicos fora do intervalo de referência, com base nas amostras de sangue e urina colhidas na Visita de Triagem, que são de risco potencial para a segurança do paciente, ou o paciente tem, na Visita de Triagem:

  • taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) calculada pela equação de creatinina da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
  • um valor de bilirrubina total sérica > 1,5 vezes o limite superior do intervalo de referência
  • um valor sérico de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 2 vezes o limite superior do intervalo de referência
• O paciente tem, na opinião do investigador, ataxia grave, neuropatia, problemas de equilíbrio ou outra condição médica que possa interferir na avaliação do teste STS 30s.
• Apneia do sono não tratada ou subtratada, na opinião do investigador.
• Uso de idebenona até 14 dias antes da primeira dose.
• Os pacientes têm um histórico de doença pulmonar, imunológica, oncológica, hepática, renal ou outra doença clinicamente significativa diferente da PMD ou tomam medicamentos que podem, na opinião do investigador, interferir nas avaliações de segurança, tolerabilidade ou eficácia , ou interferir na condução ou interpretação do estudo.
• Na opinião do investigador, é improvável que o paciente cumpra o protocolo, por ex. devido a deficiência cognitiva ou é inadequado por qualquer motivo.
• O paciente tem um membro imediato da família (definido como membros da família que residem no mesmo endereço) que participa do estudo.
• Pacientes do sexo feminino com resultado de gravidez positivo na triagem ou na linha de base.
• Um paciente não pode participar se recebeu um medicamento experimental 30 dias ou 5 meias-vidas antes da visita de triagem (o que for mais longo) ou planeja usar um medicamento experimental (diferente da intervenção do estudo) durante o estudo
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes ou placebo.