Studie bezpečnosti, snášenlivosti, PK a PD AD-214 podávaného zdravým dobrovolníkům a pacientům s intersticiálním onemocněním plic nebo chronickým onemocněním ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Všechny části studie:

  1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 až ≤ 65 let v době udělení souhlasu.
  2. Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu před vstupem do studie a souhlasu s dodržováním všech požadavků protokolu studie.
  3. Souhlas s dodržováním aktuálního stavu a národních doporučení týkajících se minimalizace expozice koronavirovému onemocnění od první screeningové návštěvy do návštěvy EoS.
  4. Maximální hmotnost 100,00 kg a BMI > 18,0 a < 30,0 kg/m2 (včetně) v době udělení souhlasu. Účastníci musí mít v den -1 také < 100,00 kg.

  5. Normální vitální funkce po ≥ 5 minutách v klidové poloze na zádech:

     • > 90 mmHg a <160 mmHg SBP
     • 50 mmHg a < 95 mmHg DBP
     • > 45 tepů/min a < 101 tepů/min HR
     • Tělesná teplota >35,5oC a ≤37,6°C
  6. Schopnost a ochota zúčastnit se nezbytných návštěv CRU.

  7. Zavést používání vysoce účinné antikoncepce s dvojitou bariérou (oba partneři) před screeningem, během studie A po dobu 90 dnů po dokončení dávkování, jak je uvedeno níže v tomto kritériu.

     Antikoncepce s dvojitou bariérou je definována jako kondom A 1 další forma z následujících:

     • Hormonální a nehormonální formy antikoncepce (včetně perorální, depotní nebo injekční)
     • IUD/IUS
     • Sterilizovaný mužský partner. Rytmické metody nebudou považovány za vysoce účinné metody antikoncepce.

     Abstinence účastníků od heterosexuální sexuální aktivity, pokud jejich obvyklý a preferovaný životní styl, po dobu trvání studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce AD-214 je přijatelná.

     Účastníci, kteří jsou ve vztahu stejného pohlaví, nebudou vyžadovat antikoncepci, pokud nenastoupí heterosexuální vztah.

     Ženy účastnící se a partnerky mužských účastníků musí používat dvoubariérovou antikoncepci včetně kondomu od začátku studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce AD-214.

  8. Mužští účastníci se musí zdržet dárcovství spermií a ženy se musí zdržet darování vajíček od první dávky AD-214 a po dobu 90 dnů po poslední dávce AD-214.
  9. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči v den -1. Ženy, které nejsou v plodném věku, musí být chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální (definované jako ukončení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 měsíců), potvrzené hladinou FSH při screeningu.

  10. Nesmí pravidelně konzumovat více než 10 standardních alkoholických nápojů za týden a více než 4 standardní alkoholické nápoje v kterýkoli den po dobu trvání studie A po dobu trvání studie musí souhlasit s:

      • zdržet se příjmu alkoholu od 48 hodin před každým podáním studovaného léku až do propuštění z CRU A
      • zdržet se konzumace alkoholu 24 hodin před každou ambulantní studijní návštěvou.

  11. Nesmí být pravidelným kuřákem > 5 cigaret/e-cigaret/doutníků/dýmek denně A po dobu trvání studie musí souhlasit s:

      • nevykouřte více než 5 cigaret/e-cigaret/doutníků/dýmek za 1 den od 48 hodin před prvním podáním studovaného léku do návštěvy EoS
      • zdržet se kouření 24 hodin před každým podáním studijního léku až do propuštění z CRU
      • zdržet se kouření 24 hodin před každou ambulantní studijní návštěvou.

      Část A: Pouze HV

  12. Musí být v dobrém celkovém zdravotním stavu, podle názoru zkoušejícího, bez významné lékařské anamnézy, mít žádné klinicky významné abnormality při fyzikálním vyšetření při screeningu a/nebo před podáním počáteční dávky studovaného léku.

  13. Podle názoru zkoušejícího musí mít klinické laboratorní hodnoty v normálním rozmezí. Opakovaný screening může být povolen, pokud jsou hodnoty mimo rozsah považovány zkoušejícím za NCS. Zvýšené hladiny kreatininkinázy vyvolané cvičením mohou být povoleny, pokud jsou hodnoty mimo rozsah považovány zkoušejícím za NCS.

      Část B: Pacienti s ILD nebo CKD

  14. Klinické a radiologické rysy, které jsou v souladu se stanovenou diagnózou kteréhokoli z následujících onemocnění, na kterých se podílí vysoká exprese CXCR4;

      • CKD kvůli LN, DN a FSGS OR
      • IPF NEBO fibrotické intersticiální plicní onemocnění spojené s některým z následujících stavů: CVD, Fibrotická nespecifická intersticiální pneumonie (fNSIP), chronická fibrotizující hypersenzitivní pneumonitida (cHP)

  15. Musí být na stabilním režimu systémové medikace pro ILD nebo CKD a očekává se, že v tomto režimu budou pokračovat až do dokončení poslední návštěvy EoS.

      Pacienti s ILD:

  16. Nejnovější HRCT snímek (pořízený do 12 měsíců od screeningu) ukazuje buď profil UIP podle současných doporučení ATS/ERS/JRS/ALAT u pacientů s IPF, NEBO u pacientů s fibrotickým intersticiálním plicním onemocněním, s > 10% rozsahem fibrotizujícího plicního onemocnění.
  17. Předpokládaná FVC ≥ 50 % na PFT provedených do 3 měsíců od screeningu.

  18. Předpokládané DLCO korigované na hemoglobin ≥ 25 % u PFT provedených do 6 měsíců od screeningu.

      Pacienti s CKD:

  19. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace vyšší nebo rovna 30 ml/min/1,73 m2
  20. Proteinurie ≥ 1 na základě absolutního množství v gramech za den (g/d) měřeno v 1 úplném a platném 24hodinovém sběru moči během screeningu.

Kritéria vyloučení:

• Všechny části studie:

  1. Dříve obdržel AD-214
  2. Obdrželi jakýkoli IMP během 30 dnů nebo 5 poločasů před screeningem, podle toho, co je delší.
  3. Obdrželi testovanou vakcínu, rekombinantní protein nebo monoklonální protilátku do 6 měsíců, živou atenuovanou registrovanou vakcínu do 60 dnů nebo registrovanou vakcínu do 30 dnů před první dávkou IP.
  4. Obdržená krev nebo krevní produkty do 1 měsíce před screeningem.
  5. Darování krve nebo významná ztráta krve (> 280 ml) během 60 dnů před první dávkou IP.
  6. Darování plazmy do 7 dnů před první dávkou IP.
  7. Poruchy krvácivosti diagnostikované lékařem (např. nedostatek faktoru, koagulopatie nebo porucha krevních destiček vyžadující zvláštní opatrnost) nebo výrazné potíže s tvorbou modřin nebo krvácením při odběrech krve.
  8. Nelze poskytnout vzorek krve bez nepřiměřeného traumatu nebo úzkosti nebo nedostatečného žilního přístupu.
  9. Nedávná (méně než 6 týdnů) významná rána (podle názoru PI) nebo přítomnost probíhající nehojící se kožní rány v den -1.
  10. Pozitivní test na HIV, HBsAg nebo anti-HCV při screeningu.
  11. Psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího vylučuje dodržování protokolu; minulé nebo současné psychózy; minulá nebo současná bipolární porucha; porucha vyžadující lithium; nebo do 5 let před screeningem, plán sebevraždy v anamnéze.
  12. Klinické známky aktivní infekce a/nebo teplota > 37,7 °C v době screeningu. Vstup do studie může být odložen podle uvážení PI.
  13. Horečka za posledních 7 dní v rámci screeningu nebo 1. dne A příznaky odrážející aktivní infekci dýchacích cest (podle názoru zkoušejícího).
  14. QTcF > 450 ms pro ženy a > 470 ms pro muže nebo QTcF > 480 ms u účastníků s Bundle Branch Block.
  15. Aktivní malignita a/nebo malignita v anamnéze za posledních 5 let, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže nebo cervikální intraepiteliální neoplazie nízkého stupně.
  16. Anamnéza závažných alergických, anafylaktických nebo jiných hypersenzitivních reakcí na pomocné látky AD-214, anamnéza lékové nebo jiné alergie včetně závažné alergické reakce, která podle názoru zkoušejícího nebo sponzora MM kontraindikuje jejich účast.
  17. Chirurgický zákrok během posledních 3 měsíců před prvním podáním studovaného léku, který PI určil jako klinicky relevantní.
  18. Anamnéza nebo přítomnost zneužívání alkoholu (definované jako průměrný týdenní příjem > 10 jednotek. Jedna jednotka odpovídá 10 g alkoholu a jako vodítko lze použít: půl litru [~240 ml] piva, 1 sklenici [125 ml] vína nebo 1 [30 ml] odměrku lihoviny) nebo zneužívání drog (včetně rekreačního užívání marihuany) během 2 let před prvním podáním drogy ve studii a neochota zcela abstinovat během období dávkování.
  19. Pozitivní dechový test na alkohol nebo screening na zneužívání drog v moči při screeningu nebo v den -1
  20. Neschopnost dodržovat omezení kouření a alkoholu po dobu trvání studie.

  21. Těhotné nebo kojící.

      Část A: HVs:

  22. Jakákoli klinicky významná abnormalita při screeningu určená anamnézou, fyzikálním vyšetřením, biochemií, hematologií, koagulací, analýzou moči a 12svodovým EKG.
  23. Anamnéza rekurentních infekcí, s výjimkou infekcí močových cest.
  24. Závažná (podle uvážení PI nebo zkoušejícího) lokální infekce nebo systémová infekce vyžadující antibiotickou nebo antivirovou léčbu do 3 měsíců od screeningu.
  25. Rozsáhlá chronická obstrukční plicní nemoc včetně emfyzému a chronické bronchitidy podle posouzení PI nebo zkoušejícího.
  26. Anamnéza nebo současný chronický zdravotní stav (např. hypertenze, astma, diabetes nebo srdeční onemocnění) nebo jakýkoli jiný zdravotní, sociální nebo psychiatrický stav, významná přidružená onemocnění nebo jakýkoli nález během screeningu, který podle názoru zkoušejícího může ovlivnit s cíli studie, může vystavit účastníka riziku nebo může způsobit, že účastník nebude pro účast ve studii vhodný.
  27. Použití jakéhokoli léku na předpis nebo volně prodejného léku (s výjimkou paracetamolu a antikoncepce) do 7 dnů od prvního podání studovaného léku.

  28. Jakékoli akutní onemocnění během 30 dnů před 1. dnem.

      Část B:

      Všichni pacienti

  29. Alaninaminotransferáza (ALT) > 2 × ULN a celkový bilirubin > 1,5 × ULN.
  30. Užívání antikoagulancií nebo protidestičkových látek (kromě aspirinu).
  31. Těžká/významná arteriální hypertenze, srdeční selhání nebo ischemická choroba srdeční.

  32. Významná hypoxie vyžadující chronicky > 2 l/min kyslíku k udržení klidové saturace kyslíkem > 89 %.

      Pacienti s ILD

  33. Špatná tolerance cvičení s 6MWD < 150 metrů.
  34. Rozsáhlý emfyzém na HRCT definovaný tím, že je většího rozsahu než doprovodné fibrotické plicní onemocnění.

  35. Důkaz fyziologicky významné obstrukční nemoci dýchacích cest, jak je patrné z

      • Poměr FEV1/FVC < 0,7 NEBO
      • Bronchodilatační odpověď definovaná zvýšením FEV1 o ≥ 12 % a zvýšením o ≥ 200 ml po bronchodilatanci

  36. Jiné vysvětlení pro plicní fibrózu, včetně, aniž by byl výčet omezující, radiace, sarkoidózy, bronchiolitis obliterans organizující se pneumonie, HIV, virová hepatitida.

      Pacienti s CKD

  37. Pacienti po transplantaci