Estudo de Segurança, Tolerabilidade, PK e PD do AD-214 Administrado a Voluntários Saudáveis ​​e Pacientes com Doença Pulmonar Intersticial ou Doença Renal Crônica

Critério de inclusão:

• Todas as partes do estudo:

  1. Homem ou mulher com idade ≥ 18 a ≤ 65 anos no momento do consentimento.
  2. Fornecimento de consentimento informado assinado antes da entrada no estudo e concordância em aderir a todos os requisitos do protocolo do estudo.
  3. Acordo para aderir ao conselho estadual e nacional atual em relação a minimizar a exposição à doença do vírus corona desde a primeira visita de triagem até a visita EoS.
  4. Peso máximo de 100,00 kg e IMC > 18,0 e < 30,0 kg/m2 (inclusive) no momento do consentimento. Os participantes também devem ter < 100,00 kg no Dia -1.

  5. Sinais vitais normais após ≥ 5 minutos em repouso na posição supina:

     • > 90 mmHg e <160 mmHg PAS
     • 50 mmHg e < 95 mmHg PAD
     • > 45 bpm e < 101 bpm FC
     • Temperatura corporal >35,5oC e ≤37,6°C
  6. Capacidade e disponibilidade para as visitas necessárias à CRU.

  7. Ter estabelecido o uso de contracepção de dupla barreira altamente eficaz (ambos os parceiros) antes da triagem, durante o estudo E por 90 dias após a conclusão da dosagem, conforme especificado abaixo neste critério.

     A contracepção de dupla barreira é definida como um preservativo E 1 outra forma do seguinte:

     • Formas hormonais e não hormonais de contracepção (incluindo oral, de depósito ou injetável)
     • DIU/SIU
     • Parceiro masculino esterilizado. Os métodos de ritmo não serão considerados métodos altamente eficazes de controle de natalidade.

     A abstinência do participante de atividade sexual heterossexual, se seu estilo de vida habitual e preferido, durante o estudo e por 90 dias após a última dose de AD-214 é aceitável.

     Os participantes que estão em um relacionamento do mesmo sexo não precisarão de contracepção, a menos que entrem em um relacionamento heterossexual.

     As participantes do sexo feminino e as parceiras dos participantes do sexo masculino devem usar contracepção de dupla barreira, incluindo preservativo, desde o início do estudo e por 90 dias após a última dose de AD-214.

  8. Os participantes do sexo masculino devem abster-se da doação de esperma e as participantes do sexo feminino devem abster-se da doação de óvulos desde a primeira dose de AD-214 e por 90 dias após a última dose de AD-214.
  9. WOCBP deve ter um teste de gravidez sérico negativo na Triagem e um teste de gravidez negativo na urina no Dia -1. Mulheres sem potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas (definidas como cessação dos períodos menstruais regulares por pelo menos 12 meses), confirmadas pelo nível de FSH na triagem.

  10. Não deve consumir regularmente mais de 10 bebidas alcoólicas padrão em uma semana e mais de 4 bebidas alcoólicas padrão em qualquer dia durante o estudo, E deve, durante o estudo, concordar em:

      • abster-se da ingestão de álcool de 48 horas antes de cada administração do medicamento do estudo até a alta da CRU E
      • abster-se de ingestão de álcool de 24 horas antes de cada consulta de estudo ambulatorial.

  11. Não deve ser um fumante regular de > 5 cigarros/e-cigarros/charutos/cachimbos por dia E deve, durante o estudo, concordar em:

      • fumar não mais do que 5 cigarros/e-cigarros/charutos/cachimbos em 1 dia a partir de 48 horas antes da primeira administração do medicamento do estudo até a visita EoS
      • abster-se de fumar 24 horas antes de cada administração do medicamento do estudo até a alta da CRU
      • abster-se de fumar 24 horas antes de cada consulta ambulatorial do estudo.

      Parte A: apenas HVs

  12. Deve estar com boa saúde geral, na opinião do investigador, sem histórico médico significativo, sem anormalidades clinicamente significativas no exame físico na triagem e/ou antes da administração da dose inicial do medicamento do estudo.

  13. Deve ter valores laboratoriais clínicos dentro da faixa normal na opinião do investigador. A triagem repetida pode ser permitida se os valores fora do intervalo forem considerados NCS pelo investigador. Os níveis elevados de creatinina quinase induzidos pelo exercício podem ser permitidos se os valores fora do intervalo forem considerados NCS pelo investigador.

      Parte B: Pacientes com DPI ou DRC

  14. Características clínicas e radiológicas que são consistentes com um diagnóstico estabelecido de qualquer uma das seguintes doenças nas quais a alta expressão de CXCR4 foi implicada;

      • DRC devido a LN, DN e GESF OU
      • FPI OU DPI fibrótica associada a qualquer um dos seguintes: DCV, pneumonia intersticial não específica fibrótica (fNSIP), pneumonite crônica por hipersensibilidade fibrosante (cHP)

  15. Deve estar em um regime estável de medicamentos sistêmicos para sua ILD ou CKD e deve continuar neste regime até a conclusão da visita EoS final.

      Pacientes com DPI:

  16. Imagem de TCAR mais recente (obtida dentro de 12 meses após a triagem) mostrando o padrão UIP de acordo com as diretrizes atuais da ATS/ERS/JRS/ALAT em pacientes com FPI, OU, para pacientes com DPI fibrótica, uma extensão > 10% da doença pulmonar fibrosante.
  17. FVC previsto ≥ 50% em PFTs conduzidos dentro de 3 meses de triagem.

  18. Previsto DLCO corrigido para hemoglobina ≥ 25% em PFTs conduzidos dentro de 6 meses de triagem.

      Pacientes com DRC:

  19. Taxa de filtração glomerular estimada maior ou igual a 30 mL/min/1,73 m2
  20. Proteinúria ≥ 1 com base na quantidade absoluta em gramas por dia (g/d) medida em 1 coleta completa e válida de urina de 24 horas durante a Triagem.

Critério de exclusão:

• Todas as partes do estudo:

  1. Recebido anteriormente AD-214
  2. Recebeu qualquer IMP dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas antes da triagem, o que for mais longo.
  3. Recebeu uma vacina experimental, proteína recombinante ou anticorpo monoclonal dentro de 6 meses, uma vacina viva atenuada registrada dentro de 60 dias, ou uma vacina registrada dentro de 30 dias antes da primeira dose do IP.
  4. Recebeu sangue ou hemoderivados dentro de 1 mês antes da triagem.
  5. Doação de sangue ou perda significativa de sangue (> 280 mL) nos 60 dias anteriores à primeira dose do IP.
  6. Doação de plasma até 7 dias antes da primeira dose do IP.
  7. Um distúrbio hemorrágico diagnosticado por um médico (por exemplo, deficiência de fator, coagulopatia ou distúrbio plaquetário que requer precauções especiais) ou hematomas significativos ou dificuldades de sangramento com coletas de sangue.
  8. Incapaz de fornecer uma amostra de sangue sem trauma ou sofrimento indevido ou acesso venoso inadequado.
  9. Ferida significativa recente (menos de 6 semanas) (na opinião do PI), ou presença de uma ferida cutânea contínua que não cicatriza no Dia -1.
  10. Teste positivo para HIV, HBsAg ou anti-HCV na triagem.
  11. Uma condição psiquiátrica que impeça o cumprimento do protocolo na opinião do Investigador; psicoses passadas ou presentes; transtorno bipolar passado ou presente; distúrbio que requer lítio; ou dentro de 5 anos antes da triagem, uma história de plano de suicídio.
  12. Sinais clínicos de infecção ativa e/ou temperatura > 37,7°C no momento da Triagem. A entrada no estudo pode ser adiada a critério do PI.
  13. Febre nos últimos 7 dias na Triagem ou no Dia 1 E sintomas que refletem uma infecção ativa do trato respiratório (na opinião do Investigador).
  14. QTcF > 450 ms para mulheres e > 470 ms para homens, ou QTcF > 480 ms em participantes com bloqueio de ramo.
  15. Malignidade ativa e/ou história de malignidade nos últimos 5 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma ou neoplasia intraepitelial cervical de baixo grau.
  16. Uma história de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade aos excipientes AD-214, uma história de drogas ou outra alergia, incluindo reação alérgica grave que, na opinião do Investigador ou Patrocinador MM, contra-indica sua participação.
  17. Cirurgia nos últimos 3 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo determinada pelo PI como clinicamente relevante.
  18. História ou presença de abuso de álcool (definido como ingestão média semanal de > 10 unidades. Uma unidade equivale a 10 g de álcool e o seguinte pode ser usado como referência: meio litro [~240 mL] de cerveja, 1 copo [125 mL] de vinho ou 1 medida [30 mL] de destilado) ou abuso de drogas (incluindo uso recreativo de maconha) nos 2 anos anteriores à administração do primeiro medicamento do estudo e falta de vontade de ficar totalmente abstinente durante o período de dosagem.
  19. Teste de bafômetro de álcool positivo ou triagem de drogas de abuso na urina na Triagem ou Dia -1
  20. Incapacidade de aderir às restrições de fumo e álcool durante o estudo.

  21. Grávida ou lactante.

      Parte A: HVs:

  22. Qualquer anormalidade clinicamente significativa na triagem determinada pelo histórico médico, exame físico, bioquímica, hematologia, coagulação, exame de urina e ECG de 12 derivações.
  23. História de infecções recorrentes, com exceção de infecções do trato urinário.
  24. Infecção local grave (a critério do PI ou investigador) ou infecção sistêmica que requer tratamento antibiótico ou antiviral dentro de 3 meses a partir da triagem.
  25. Doença pulmonar obstrutiva crônica extensa, incluindo enfisema e bronquite crônica, conforme julgado pelo PI ou investigador.
  26. Um histórico ou condição médica crônica atual (por exemplo, hipertensão, asma, diabetes ou doença cardíaca) ou qualquer outra condição médica, social ou psiquiátrica, comorbidades significativas ou qualquer achado durante a triagem que, na opinião do investigador, possa interferir com os objetivos do estudo, pode colocar o participante em risco ou pode torná-lo inadequado para participar do estudo.
  27. Uso de qualquer prescrição ou medicamento de venda livre (com exceção de paracetamol e contraceptivos) dentro de 7 dias após a administração do primeiro medicamento do estudo.

  28. Qualquer doença aguda dentro de 30 dias antes do Dia 1.

      Parte B:

      Todos os pacientes

  29. Alanina aminotransferase (ALT) > 2 × LSN e bilirrubina total > 1,5 × LSN.
  30. Uso de anticoagulantes ou antiplaquetários (excluindo aspirina).
  31. Hipertensão arterial grave/significativa, insuficiência cardíaca ou doença cardíaca coronária.

  32. Hipóxia significativa, exigindo > 2 L/min de oxigênio cronicamente para manter uma saturação de oxigênio em repouso > 89%.

      Pacientes com DPI

  33. Baixa tolerância ao exercício com 6MWD < 150 metros.
  34. Enfisema extenso na TCAR, definido por ser maior em extensão do que a doença pulmonar fibrótica associada.

  35. Evidência de doença obstrutiva das vias aéreas fisiologicamente significativa, conforme evidenciado por

      • Relação VEF1/CVF < 0,7 OU
      • Resposta ao broncodilatador definida por um aumento de ≥ 12% e um aumento de ≥ 200 mL no VEF1 após broncodilatador

  36. Outra explicação para a fibrose pulmonar, incluindo, entre outros, radiação, sarcoidose, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização, HIV, hepatite viral.

      Pacientes com DRC

  37. Pacientes pós-transplante