Исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакопеи AD-214, вводимого здоровым добровольцам и пациентам с интерстициальным заболеванием легких или хроническим заболеванием почек

Критерии включения:

• Все части исследования:

  1. Мужчина или женщина в возрасте от ≥ 18 до ≤ 65 лет на момент получения согласия.
  2. Предоставление подписанного информированного согласия до включения в исследование и согласие соблюдать все требования протокола исследования.
  3. Соглашение о соблюдении текущего состояния и национальных рекомендаций по минимизации воздействия коронирусной болезни с первого визита для скрининга до визита EoS.
  4. Максимальный вес 100,00 кг и ИМТ > 18,0 и < 30,0 кг/м2 (включительно) на момент согласия. Участники также должны весить < 100,00 кг в день -1.

  5. Нормальные показатели жизнедеятельности после ≥ 5 минут покоя в положении лежа на спине:

     • > 90 мм рт.ст. и <160 мм рт.ст. САД
     • 50 мм рт. ст. и < 95 мм рт. ст. ДАД
     • > 45 уд/мин и < 101 уд/мин ЧСС
     • Температура тела >35,5°C и ≤37,6°C
  6. Возможность и готовность посещать необходимые визиты в CRU.

  7. Установили использование высокоэффективной двойной барьерной контрацепции (оба партнера) до скрининга, во время исследования И в течение 90 дней после завершения дозирования, как указано ниже в этом критерии.

     Двойной барьер контрацепции определяется как презерватив И 1 другая форма следующего:

     • Гормональные и негормональные формы контрацепции (включая пероральные, депо или инъекционные)
     • ВМС/ВМС
     • Стерилизованный партнер-мужчина. Ритмические методы не будут рассматриваться как высокоэффективные методы контроля над рождаемостью.

     Допустимо воздержание участников от гетеросексуальной сексуальной активности при их обычном и предпочтительном образе жизни на время исследования и в течение 90 дней после последней дозы AD-214.

     Участникам, состоящим в однополых отношениях, противозачаточные средства не потребуются, если только они не вступают в гетеросексуальные отношения.

     Участники-женщины и партнерши участников-мужчин должны использовать двойную барьерную контрацепцию, включая презерватив, с начала исследования и в течение 90 дней после последней дозы AD-214.

  8. Участники мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы, а участники женского пола должны воздерживаться от донорства яйцеклеток после первой дозы AD-214 и в течение 90 дней после последней дозы AD-214.
  9. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке при скрининге и отрицательный тест мочи на беременность в день -1. Женщины, не способные к деторождению, должны быть хирургически стерильны или находиться в постменопаузе (определяется как прекращение регулярных менструальных циклов в течение как минимум 12 месяцев), что подтверждается уровнем ФСГ при скрининге.

  10. Не должны регулярно употреблять более 10 стандартных алкогольных напитков в неделю и более 4 стандартных алкогольных напитков в любой день в течение всего периода исследования, И должны на протяжении всего периода исследования соглашаться:

      • воздерживаться от приема алкоголя за 48 часов до каждого приема исследуемого препарата до выписки из СИ
      • воздерживаться от употребления алкоголя за 24 часа до каждого визита амбулаторного исследования.

  11. Не должен быть постоянным курильщиком > 5 сигарет/электронных сигарет/сигар/трубок в день И должен на время исследования согласиться на:

      • выкуривать не более 5 сигарет/электронных сигарет/сигар/трубок в течение 1 дня с 48 часов до первого приема исследуемого препарата до визита EoS
      • воздерживаться от курения за 24 часа до каждого приема исследуемого препарата до выписки из CRU
      • воздерживаться от курения за 24 часа до каждого визита амбулаторного исследования.

      Часть A: только гибридные автомобили

  12. Должен иметь хорошее общее состояние здоровья, по мнению исследователя, без значительной истории болезни, не иметь клинически значимых отклонений при физическом осмотре при скрининге и/или до введения начальной дозы исследуемого препарата.

  13. По мнению исследователя, клинико-лабораторные показатели должны быть в пределах нормы. Повторный скрининг может быть разрешен, если значения, выходящие за пределы допустимого диапазона, расцениваются исследователем как NCS. Повышение уровня креатинкиназы, вызванное физической нагрузкой, может быть разрешено, если значения, выходящие за пределы допустимого диапазона, расцениваются исследователем как NCS.

      Часть B: Пациенты с ИЗЛ или ХБП

  14. Клинические и рентгенологические признаки, которые соответствуют установленному диагнозу любого из следующих заболеваний, в которые вовлечена высокая экспрессия CXCR4;

      • ХБП вследствие ВН, ДН и ФСГС ИЛИ
      • ИЛФ ИЛИ фиброзное ИЗЛ, связанное с любым из следующих заболеваний: сердечно-сосудистые заболевания, фиброзная неспецифическая интерстициальная пневмония (fNSIP), хронический фиброзирующий гиперчувствительный пневмонит (cHP)

  15. Должен находиться на стабильном режиме системных препаратов для лечения ИЗЛ или ХБП и должен продолжать этот режим до завершения последнего визита EoS.

      Пациенты с ИЗЛ:

  16. Самое последнее изображение HRCT (сделанное в течение 12 месяцев скрининга), показывающее либо паттерн UIP в соответствии с текущими рекомендациями ATS/ERS/JRS/ALAT у пациентов с ИЛФ, ИЛИ, для пациентов с фиброзным ИЗЛ, степень фиброзирующего заболевания легких > 10%.
  17. Прогнозируемый ФЖЕЛ ≥ 50% по PFT, проведенным в течение 3 месяцев после скрининга.

  18. Прогнозируемый DLCO с поправкой на гемоглобин ≥ 25% в PFT, проведенных в течение 6 месяцев после скрининга.

      Пациенты с ХБП:

  19. Расчетная скорость клубочковой фильтрации больше или равна 30 мл/мин/1,73. м2
  20. Протеинурия ≥ 1 на основе абсолютного количества в граммах в день (г/сутки), измеренного в 1 полном и действительном 24-часовом сборе мочи во время скрининга.

Критерий исключения:

• Все части исследования:

  1. Ранее полученный АД-214
  2. Получение любого ИЛП в течение 30 дней или 5 периодов полураспада до скрининга, в зависимости от того, что дольше.
  3. Получили исследуемую вакцину, рекомбинантный белок или моноклональное антитело в течение 6 месяцев, живую аттенуированную зарегистрированную вакцину в течение 60 дней или зарегистрированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы ИП.
  4. Получил кровь или продукты крови в течение 1 месяца до скрининга.
  5. Донорство крови или значительная кровопотеря (> 280 мл) в течение 60 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения.
  6. Донорство плазмы в течение 7 дней до первой дозы IP.
  7. Нарушение свертываемости крови, диагностированное врачом (например, дефицит фактора, коагулопатия или нарушение тромбоцитов, требующее особых мер предосторожности) или значительные кровоподтеки или трудности с кровотечением при заборе крови.
  8. Невозможно предоставить образец крови без чрезмерной травмы или дистресса или неадекватного венозного доступа.
  9. Недавняя (менее 6 недель) значительная рана (по мнению ИП) или наличие незаживающей раны на коже в День -1.
  10. Положительный тест на ВИЧ, HBsAg или анти-ВГС при скрининге.
  11. Психиатрическое состояние, препятствующее соблюдению протокола, по мнению Следователя; прошлые или настоящие психозы; прошлое или настоящее биполярное расстройство; расстройство, требующее лития; или в течение 5 лет до скрининга план самоубийства в анамнезе.
  12. Клинические признаки активной инфекции и/или температура > 37,7°C на момент скрининга. Включение в исследование может быть отложено по усмотрению PI.
  13. Лихорадка за последние 7 дней в рамках скрининга или в день 1 И симптомы, отражающие активную инфекцию дыхательных путей (по мнению исследователя).
  14. QTcF > 450 мс для женщин и > 470 мс для мужчин или QTcF > 480 мс у участников с блокадой ножки пучка Гиса.
  15. Активное злокачественное новообразование и/или злокачественное новообразование в анамнезе за последние 5 лет, за исключением немеланомного рака кожи или цервикальной интраэпителиальной неоплазии низкой степени.
  16. Наличие в анамнезе тяжелых аллергических, анафилактических или других реакций гиперчувствительности на вспомогательные вещества AD-214, наличие в анамнезе лекарственной или другой аллергии, включая тяжелую аллергическую реакцию, которая, по мнению исследователя или спонсора, противопоказана для их участия.
  17. Хирургическое вмешательство в течение последних 3 месяцев до первого введения исследуемого препарата, определенное PI как клинически значимое.
  18. История или наличие злоупотребления алкоголем (определяется как среднее еженедельное потребление > 10 единиц. Одна единица эквивалентна 10 г алкоголя, и в качестве ориентира можно использовать следующее: полпинты [~240 мл] пива, 1 стакан [125 мл] вина или 1 [30 мл] порция крепких напитков) или злоупотребление наркотиками (включая рекреационное употребление марихуаны) в течение 2 лет до первого приема исследуемого препарата и нежелание полностью воздерживаться в течение периода приема.
  19. Положительный тест на алкоголь в выдыхаемом воздухе или тест на наркотики в моче на скрининге или в День -1
  20. Невозможность соблюдать ограничения на курение и употребление алкоголя на время исследования.

  21. Беременные или кормящие.

      Часть A: Высоковольтные автомобили:

  22. Любая клинически значимая аномалия при скрининге, определяемая историей болезни, физическим осмотром, биохимией, гематологией, коагуляцией, анализом мочи и ЭКГ в 12 отведениях.
  23. Рецидивирующие инфекции в анамнезе, за исключением инфекций мочевыводящих путей.
  24. Серьезная (по усмотрению ИП или исследователя) местная инфекция или системная инфекция, требующая лечения антибиотиками или противовирусными препаратами в течение 3 месяцев после скрининга.
  25. Обширное хроническое обструктивное заболевание легких, включая эмфизему и хронический бронхит, по оценке ИП или исследователя.
  26. Наличие в анамнезе или текущее хроническое заболевание (например, гипертония, астма, диабет или заболевание сердца) или любое другое медицинское, социальное или психиатрическое заболевание, значительные сопутствующие заболевания или любые данные, обнаруженные во время скрининга, которые, по мнению исследователя, могут помешать с целями исследования, может подвергнуть участника риску или может сделать участника непригодным для участия в исследовании.
  27. Использование любых лекарств, отпускаемых по рецепту или без рецепта (за исключением парацетамола и противозачаточных средств) в течение 7 дней после первого приема исследуемого препарата.

  28. Любое острое заболевание в течение 30 дней до 1-го дня.

      Часть Б:

      Все пациенты

  29. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2 × ВГН и общий билирубин > 1,5 × ВГН.
  30. Использование антикоагулянтов или антиагрегантов (за исключением аспирина).
  31. Тяжелая/значительная артериальная гипертензия, сердечная недостаточность или ишемическая болезнь сердца.

  32. Значительная гипоксия, требующая хронической подачи кислорода > 2 л/мин для поддержания насыщения кислородом в покое > 89%.

      Пациенты с ИЗЛ

  33. Плохая переносимость физической нагрузки с 6MWD < 150 метров.
  34. Обширная эмфизема на HRCT, определяемая как более обширная, чем сопутствующая фиброзная болезнь легких.

  35. Доказательства физиологически значимого обструктивного заболевания дыхательных путей, как видно из

      • Соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7 ИЛИ
      • Реакция бронхолитиков определяется увеличением ≥ 12% и увеличением ≥ 200 мл ОФВ1 после применения бронхолитиков.

  36. Другое объяснение фиброза легких, включая, помимо прочего, радиацию, саркоидоз, облитерирующий бронхиолит, организующую пневмонию, ВИЧ, вирусный гепатит.

      Пациенты с ХБП

  37. Пациенты после трансплантации