Sikkerhet, tolerabilitet, PK og PD-studie av AD-214 administrert til friske frivillige og pasienter med interstitiell lungesykdom eller kronisk nyresykdom

Inklusjonskriterier:

• Alle studiedeler:

  1. Mann eller kvinne i alderen ≥ 18 til ≤ 65 år på tidspunktet for samtykke.
  2. Levering av signert informert samtykke før studiestart og avtale om å overholde alle studieprotokollkrav.
  3. Enighet om å følge gjeldende statlige og nasjonale råd om å minimere eksponering for koronavirussykdom fra første screeningbesøk til EoS-besøket.
  4. Maksimal vekt på 100,00 kg og BMI > 18,0 og < 30,0 kg/m2 (inklusive) på tidspunktet for samtykke. Deltakerne må også veie < 100,00 kg på Dag -1.

  5. Normale vitale tegn etter ≥ 5 minutter hvilende ryggleie:

     • > 90 mmHg og <160 mmHg SBP
     • 50 mmHg og < 95 mmHg DBP
     • > 45 bpm og < 101 bpm HR
     • Kroppstemperatur >35,5oC og ≤37,6°C
  6. Evne og vilje til å delta på nødvendige besøk til CRU.

  7. Ha etablert bruk av svært effektiv dobbelbarriere prevensjon (begge partnere) før screening, under studien OG i 90 dager etter fullført dosering som spesifisert nedenfor i dette kriteriet.

     Dobbelbarriereprevensjon er definert som kondom OG 1 annen form for følgende:

     • Hormonelle og ikke-hormonelle former for prevensjon (inkludert oral, depot eller injiserbar)
     • IUD/IUS
     • Sterilisert mannlig partner. Rytmemetoder vil ikke betraktes som svært effektive prevensjonsmetoder.

     Deltakeravholdenhet fra heteroseksuell seksuell aktivitet, hvis deres vanlige og foretrukne livsstil, under varigheten av studien og i 90 dager etter siste dose av AD-214 er akseptabel.

     Deltakere som er i et forhold av samme kjønn vil ikke kreve prevensjon med mindre de inngår et heteroseksuelt forhold.

     Kvinnelige deltakere og kvinnelige partnere til mannlige deltakere må bruke dobbelbarriereprevensjon inkludert kondom fra studiestart og i 90 dager etter siste dose av AD-214.

  8. Mannlige deltakere må avstå fra spermdonasjon og kvinnelige deltakere må avstå fra ovadonasjon fra den første dosen av AD-214 og i 90 dager etter siste dose av AD-214.
  9. WOCBP må ha negativ serumgraviditetstest ved Screening og negativ uringraviditetstest på Dag -1. Kvinner som ikke er i fertil alder må være kirurgisk sterile eller postmenopausale (definert som opphør av vanlige menstruasjoner i minst 12 måneder), bekreftet av FSH-nivå ved screening.

  10. Må ikke regelmessig innta mer enn 10 standard alkoholholdige drikker i løpet av en uke og mer enn 4 standard alkoholholdige drikker på en dag i løpet av studien, OG må i løpet av studien godta:

      • avstå fra alkoholinntak fra 48 timer før hver studielegemiddeladministrasjon til utskrivning fra CRU OG
      • avstå fra alkoholinntak fra 24 timer før hvert poliklinisk studiebesøk.

  11. Må ikke være en vanlig røyker av > 5 sigaretter/e-sigaretter/sigaretter/piper om dagen OG må, i løpet av studiet, godta:

      • røyk ikke mer enn 5 sigaretter/e-sigaretter/sigarer/piper i løpet av en dag fra 48 timer før første studielegemiddeladministrasjon til EoS-besøket
      • avstå fra røyking 24 timer før hver administrasjon av studiemedikamenter frem til utskrivning fra CRU
      • avstå fra røyking fra 24 timer før hvert poliklinisk studiebesøk.

      Del A: Kun HV-er

  12. Må ha god generell helse, etter etterforskerens mening, uten signifikant sykehistorie, ha ingen klinisk signifikante abnormiteter ved fysisk undersøkelse ved screening og/eller før administrering av den initiale dosen av studiemedikamentet.

  13. Må ha kliniske laboratorieverdier innenfor normalområdet etter utrederens oppfatning. Gjentatt screening kan tillates dersom verdier utenfor området anses som NCS av etterforskeren. Treningsindusert forhøyede kreatininkinasenivåer kan tillates dersom verdier utenfor området anses som NCS av etterforskeren.

      Del B: Pasienter med ILD eller CKD

  14. Kliniske og radiologiske trekk som er i samsvar med en etablert diagnose av noen av følgende sykdommer der høy ekspresjon av CXCR4 har vært implisert;

      • CKD på grunn av LN, DN og FSGS ELLER
      • IPF ELLER fibrotisk ILD assosiert med noen av følgende: CVD, Fibrotisk ikke-spesifikk interstitiell pneumoni (fNSIP), Kronisk fibroserende hypersensitivitetspneumonitt (cHP)

  15. Må være på et stabilt regime med systemiske medisiner for deres ILD eller CKD og forventes å fortsette på dette regimet til det siste EoS-besøket er fullført.

      Pasienter med ILD:

  16. Det siste HRCT-bildet (tatt innen 12 måneder etter screening) viser enten UIP-mønster i henhold til gjeldende ATS/ERS/JRS/ALAT-retningslinjer hos IPF-pasienter, ELLER, for pasienter med fibrotisk ILD, en > 10 % grad av fibroserende lungesykdom.
  17. Forutsagt FVC ≥ 50 % på PFT utført innen 3 måneder etter screening.

  18. Forutsagt hemoglobinkorrigert DLCO ≥ 25 % i PFT utført innen 6 måneder etter screening.

      Pasienter med CKD:

  19. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet større enn eller lik 30 ml/min/1,73 m2
  20. Proteinuri ≥ 1 basert på absolutt mengde i gram per dag (g/d) målt i 1 komplett og gyldig 24-timers urinsamling under screening.

Ekskluderingskriterier:

• Alle studiedeler:

  1. Tidligere mottatt AD-214
  2. Mottok IMP innen 30 dager eller 5 halveringstider før screening, avhengig av hva som er lengst.
  3. Mottok en undersøkelsesvaksine, rekombinant protein eller monoklonalt antistoff innen 6 måneder, en levende svekket registrert vaksine innen 60 dager, eller en registrert vaksine innen 30 dager før første dose av IP.
  4. Mottok blod eller blodprodukter innen 1 måned før screening.
  5. Bloddonasjon eller betydelig blodtap (> 280 ml) innen 60 dager før første dose av IP.
  6. Plasmadonasjon innen 7 dager før første dose av IP.
  7. En blødningsforstyrrelse diagnostisert av en lege (f.eks. faktormangel, koagulopati eller blodplateforstyrrelse som krever spesielle forholdsregler) eller betydelige blåmerker eller blødningsvansker med blodprøvetaking.
  8. Kan ikke gi en blodprøve uten unødig traume eller nød eller utilstrekkelig venøs tilgang.
  9. Nylig (mindre enn 6 uker) betydelig sår (etter PIs mening), eller tilstedeværelse av et pågående ikke-helende hudsår på dag -1.
  10. Positiv test for HIV, HBsAg eller anti-HCV ved screening.
  11. En psykiatrisk tilstand som utelukker overholdelse av protokollen etter etterforskerens mening; tidligere eller nåværende psykoser; tidligere eller nåværende bipolar lidelse; lidelse som krever litium; eller innen 5 år før screening, en historie med selvmordsplan.
  12. Kliniske tegn på aktiv infeksjon og/eller en temperatur på > 37,7°C på tidspunktet for screening. Studieoppføring kan utsettes etter PIs skjønn.
  13. Feber de siste 7 dagene innen screening eller dag 1 OG symptomer som reflekterer en aktiv luftveisinfeksjon (etter etterforskerens mening).
  14. QTcF > 450 msek for kvinner og > 470 msek for menn, eller QTcF > 480 msek hos deltakere med Bundle Branch Block.
  15. Aktiv malignitet og/eller historie med malignitet de siste 5 årene, med unntak av ikke-melanom hudkreft, eller lavgradig cervikal intraepitelial neoplasi.
  16. En historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomme reaksjoner på AD-214 hjelpestoffer, en historie med legemiddel eller annen allergi inkludert alvorlig allergisk reaksjon som etter etterforskeren eller sponsor MMs mening kontraindiserer deres deltakelse.
  17. Kirurgi i løpet av de siste 3 månedene før den første studiemedikamentadministrasjonen fastslått av PI å være klinisk relevant.
  18. Historie eller tilstedeværelse av alkoholmisbruk (definert som et gjennomsnittlig ukentlig inntak på > 10 enheter. Én enhet tilsvarer 10 g alkohol, og følgende kan brukes som veiledning: en halvliter [~240 ml] øl, 1 glass [125 ml] vin eller 1 [30 ml] mål brennevin) eller narkotikamisbruk (inkludert fritidsbruk av marihuana) i løpet av de 2 årene før den første studiemedikamentadministrasjonen, og manglende vilje til å være totalt avholdende under doseringsperioden.
  19. Positiv alkoholutåndingsprøve eller urinmedisiner ved screening eller dag -1
  20. Manglende evne til å overholde røyke- og alkoholrestriksjoner i løpet av studien.

  21. Gravid eller ammende.

      Del A: HV-er:

  22. Enhver klinisk signifikant abnormitet ved screening bestemt av sykehistorie, fysisk undersøkelse, biokjemi, hematologi, koagulasjon, urinanalyse og 12-avlednings-EKG.
  23. Anamnese med tilbakevendende infeksjoner, med unntak av urinveisinfeksjoner.
  24. Alvorlig (etter PI eller etterforskers skjønn) lokal infeksjon eller systemisk infeksjon som krever antibiotika eller antiviral behandling innen 3 måneder fra screening.
  25. Omfattende kronisk obstruktiv lungesykdom inkludert emfysem og kronisk bronkitt som bedømt av PI eller etterforsker.
  26. En historie med eller nåværende kronisk medisinsk tilstand (f.eks. hypertensjon, astma, diabetes eller hjertesykdom) eller enhver annen medisinsk, sosial eller psykiatrisk tilstand, betydelige komorbiditeter eller ethvert funn under screening, som etter etterforskerens mening kan forstyrre med studiemålene, kan sette deltakeren i fare, eller kan gjøre deltakeren uegnet for deltakelse i studien.
  27. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie medisiner (med unntak av paracetamol og prevensjonsmidler) innen 7 dager etter første studiemedisin.

  28. Enhver akutt sykdom innen 30 dager før dag 1.

      Del B:

      Alle pasienter

  29. Alaninaminotransferase (ALT) > 2 × ULN og total bilirubin > 1,5 × ULN.
  30. Bruk av antikoagulantia eller blodplatehemmende midler (unntatt aspirin).
  31. Alvorlig/betydelig arteriell hypertensjon, hjertesvikt eller koronar hjertesykdom.

  32. Betydelig hypoksi, som krever > 2 L/min oksygen kronisk for å opprettholde en hvilende oksygenmetning > 89 %.

      Pasienter med ILD

  33. Dårlig treningstoleranse med 6MWD < 150 meter.
  34. Omfattende emfysem på HRCT som definert ved å være større i omfang enn den medfølgende fibrotiske lungesykdommen.

  35. Bevis for fysiologisk signifikant obstruktiv luftveissykdom som det fremgår av

      • FEV1/FVC-forhold < 0,7 ELLER
      • Bronkodilatatorrespons definert av en økning på ≥ 12 % og en økning på ≥ 200 ml i FEV1 etter bronkodilatator

  36. Annen forklaring på lungefibrose, inkludert men ikke begrenset til stråling, sarkoidose, bronchiolitis obliterans organiserende lungebetennelse, HIV, viral hepatitt.

      Pasienter med CKD

  37. Pasienter etter transplantasjon