Étude d'innocuité, de tolérabilité, de PK et de PD de l'AD-214 administré à des volontaires sains et à des patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'une maladie rénale chronique

Critère d'intégration:

• Toutes les parties d'étude :

  1. Homme ou femme âgé de ≥ 18 à ≤ 65 ans au moment du consentement.
  2. Fourniture d'un consentement éclairé signé avant l'entrée à l'étude et accord pour adhérer à toutes les exigences du protocole d'étude.
  3. Accord pour adhérer à l'état actuel et aux conseils nationaux concernant la minimisation de l'exposition à la maladie du virus corona de la première visite de dépistage jusqu'à la visite EoS.
  4. Poids maximum de 100,00 kg et IMC > 18,0 et < 30,0 kg/m2 (inclus) au moment du consentement. Les participants doivent également peser < 100,00 kg au jour -1.

  5. Signes vitaux normaux après ≥ 5 minutes de repos en décubitus dorsal :

     • > 90 mmHg et <160 mmHg PAS
     • 50 mmHg et < 95 mmHg DBP
     • > 45 bpm et < 101 bpm FC
     • Température corporelle >35,5oC et ≤37,6°C
  6. Capacité et volonté d'assister aux visites nécessaires au CRU.

  7. Avoir établi l'utilisation d'une contraception hautement efficace à double barrière (les deux partenaires) avant le dépistage, pendant l'étude ET pendant 90 jours après la fin du dosage, comme spécifié ci-dessous dans ce critère.

     La contraception à double barrière est définie comme un préservatif ET 1 autre forme parmi les suivantes :

     • Formes de contraception hormonales et non hormonales (y compris orales, à dépôt ou injectables)
     • DIU/SIU
     • Partenaire masculin stérilisé. Les méthodes rythmiques ne seront pas considérées comme des méthodes très efficaces de contraception.

     L'abstinence des participants à toute activité sexuelle hétérosexuelle, si leur mode de vie habituel et préféré, pendant la durée de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose d'AD-214 est acceptable.

     Les participants qui sont dans une relation homosexuelle n'auront pas besoin de contraception à moins qu'ils n'entrent dans une relation hétérosexuelle.

     Les participantes et les partenaires féminines des participants masculins doivent utiliser une contraception à double barrière, y compris un préservatif, dès le début de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose d'AD-214.

  8. Les participants masculins doivent s'abstenir de donner du sperme et les participantes doivent s'abstenir de donner des ovules à partir de la première dose d'AD-214 et pendant 90 jours après la dernière dose d'AD-214.
  9. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif au jour -1. Les femmes non en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles ou post-ménopausées (définies comme l'arrêt des menstruations régulières pendant au moins 12 mois), confirmées par le niveau de FSH lors du dépistage.

  10. Ne doit pas consommer régulièrement plus de 10 boissons alcoolisées standard par semaine et plus de 4 boissons alcoolisées standard par jour pendant la durée de l'étude, ET doit, pendant la durée de l'étude, accepter :

      • s'abstenir de consommer de l'alcool à partir de 48 heures avant l'administration de chaque médicament à l'étude jusqu'à la sortie de l'URC ET
      • s'abstenir de consommer de l'alcool à partir de 24 heures avant chaque visite d'étude ambulatoire.

  11. Ne doit pas être un fumeur régulier de > 5 cigarettes/e-cigarettes/cigares/pipes par jour ET doit, pendant la durée de l'étude, accepter de :

      • ne pas fumer plus de 5 cigarettes/e-cigarettes/cigares/pipes en 1 jour à partir de 48 heures avant la première administration du médicament à l'étude jusqu'à la visite EoS
      • s'abstenir de fumer 24 heures avant l'administration de chaque médicament à l'étude jusqu'à la sortie de l'URC
      • s'abstenir de fumer 24 heures avant chaque visite d'étude ambulatoire.

      Partie A : HV uniquement

  12. Doit être en bonne santé générale, de l'avis de l'investigateur, sans antécédents médicaux significatifs, ne présenter aucune anomalie cliniquement significative à l'examen physique lors du dépistage et / ou avant l'administration de la dose initiale du médicament à l'étude.

  13. Doit avoir des valeurs de laboratoire clinique dans la plage normale de l'avis de l'investigateur. Un dépistage répété peut être autorisé si les valeurs hors plage sont jugées NCS par l'enquêteur. Des niveaux élevés de créatinine kinase induits par l'exercice peuvent être autorisés si les valeurs hors plage sont jugées NCS par l'investigateur.

      Partie B : Patients atteints de MPI ou d'IRC

  14. Caractéristiques cliniques et radiologiques compatibles avec un diagnostic établi de l'une des maladies suivantes dans lesquelles une expression élevée de CXCR4 a été impliquée ;

      • CKD due à LN, DN et FSGS OU
      • IPF OU ILD fibrotique associée à l'un des éléments suivants : MCV, pneumonie interstitielle non spécifique fibrotique (fNSIP), pneumopathie d'hypersensibilité fibrosante chronique (HPc)

  15. Doit être sur un régime stable de médicaments systémiques pour leur ILD ou CKD et devrait continuer sur ce régime jusqu'à la fin de la dernière visite EoS.

      Patients atteints de PID :

  16. Image HRCT la plus récente (prise dans les 12 mois suivant le dépistage) montrant soit le schéma UIP selon les directives actuelles de l'ATS/ERS/JRS/ALAT chez les patients atteints de FPI, soit, pour les patients atteints d'ILD fibrotique, une étendue > 10 % de la maladie pulmonaire fibrosante.
  17. CVF prédit ≥ 50 % sur les PFT réalisées dans les 3 mois suivant le dépistage.

  18. DLCO corrigée de l'hémoglobine prédite ≥ 25 % dans les PFT menées dans les 6 mois suivant le dépistage.

      Patients atteints d'IRC :

  19. Débit de filtration glomérulaire estimé supérieur ou égal à 30 mL/min/1,73 m2
  20. Protéinurie ≥ 1 basée sur la quantité absolue en grammes par jour (g/j) telle que mesurée dans 1 collecte d'urine complète et valide sur 24 heures pendant le dépistage.

Critère d'exclusion:

• Toutes les parties d'étude :

  1. AD-214 précédemment reçu
  2. A reçu un IMP dans les 30 jours ou 5 demi-vies avant le dépistage, selon la plus longue.
  3. A reçu un vaccin expérimental, une protéine recombinante ou un anticorps monoclonal dans les 6 mois, un vaccin vivant atténué enregistré dans les 60 jours ou un vaccin enregistré dans les 30 jours précédant la première dose de l'IP.
  4. A reçu du sang ou des produits sanguins dans le mois précédant le dépistage.
  5. Don de sang ou perte de sang importante (> 280 ml) dans les 60 jours précédant la première dose de l'IP.
  6. Don de plasma dans les 7 jours précédant la première dose de l'IP.
  7. Un trouble de la coagulation diagnostiqué par un médecin (par exemple, un déficit en facteur, une coagulopathie ou un trouble plaquettaire nécessitant des précautions particulières) ou des ecchymoses importantes ou des difficultés hémorragiques avec des prises de sang.
  8. Incapable de fournir un échantillon de sang sans traumatisme excessif ou détresse ou accès veineux inadéquat.
  9. Plaie importante récente (moins de 6 semaines) (de l'avis du PI), ou présence d'une plaie cutanée non cicatrisante en cours au jour -1.
  10. Test positif pour le VIH, HBsAg ou anti-VHC lors du dépistage.
  11. Une condition psychiatrique qui empêche le respect du protocole de l'avis de l'enquêteur ; psychoses passées ou présentes; trouble bipolaire passé ou présent ; trouble nécessitant du lithium ; ou dans les 5 ans précédant le dépistage, une histoire de plan de suicide.
  12. Signes cliniques d'infection active et/ou température > 37,7°C au moment du dépistage. L'entrée à l'étude peut être différée à la discrétion du PI.
  13. Fièvre au cours des 7 derniers jours au cours du dépistage ou du jour 1 ET symptômes reflétant une infection active des voies respiratoires (de l'avis de l'investigateur).
  14. QTcF > 450 msec pour les femmes et > 470 msec pour les hommes, ou QTcF > 480 msec chez les participants avec Bundle Branch Block.
  15. Malignité active et / ou antécédents de malignité au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'une néoplasie intraépithéliale cervicale de bas grade.
  16. Des antécédents de réactions allergiques graves, anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité aux excipients de l'AD-214, des antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre, y compris une réaction allergique grave qui, de l'avis de l'investigateur ou du sponsor MM, contre-indique leur participation.
  17. Chirurgie au cours des 3 derniers mois précédant la première administration du médicament à l'étude, déterminée par le PI comme étant cliniquement pertinente.
  18. Antécédents ou présence d'abus d'alcool (définis comme une consommation hebdomadaire moyenne de > 10 unités. Une unité équivaut à 10 g d'alcool et ce qui suit peut être utilisé comme guide : une demi-pinte [~240 ml] de bière, 1 verre [125 ml] de vin ou 1 mesure [30 ml] de spiritueux) ou abus de drogues (y compris l'usage récréatif de marijuana) dans les 2 ans précédant la première administration du médicament à l'étude, et refus d'être totalement abstinent pendant la période de dosage.
  19. Test d'alcoolémie positif ou dépistage de drogues d'abus dans l'urine lors du dépistage ou du jour -1
  20. Incapacité à respecter les restrictions de tabagisme et d'alcool pendant la durée de l'étude.

  21. Enceinte ou allaitante.

      Partie A : HV :

  22. Toute anomalie cliniquement significative au dépistage déterminée par les antécédents médicaux, l'examen physique, la biochimie, l'hématologie, la coagulation, l'analyse d'urine et l'ECG à 12 dérivations.
  23. Antécédents d'infections récurrentes, à l'exception des infections des voies urinaires.
  24. Infection locale grave (à la discrétion du PI ou de l'investigateur) ou infection systémique nécessitant un traitement antibiotique ou antiviral dans les 3 mois suivant le dépistage.
  25. Maladie pulmonaire obstructive chronique étendue, y compris l'emphysème et la bronchite chronique, à en juger par l'IP ou l'investigateur.
  26. Antécédents ou condition médicale chronique actuelle (par exemple, hypertension, asthme, diabète ou maladie cardiaque) ou toute autre condition médicale, sociale ou psychiatrique, comorbidités importantes ou toute découverte lors du dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec les objectifs de l'étude, peut mettre le participant en danger ou le rendre inapte à participer à l'étude.
  27. Utilisation de tout médicament sur ordonnance ou en vente libre (à l'exception du paracétamol et des contraceptifs) dans les 7 jours suivant la première administration du médicament à l'étude.

  28. Toute maladie aiguë dans les 30 jours précédant le jour 1.

      Partie B :

      Tous les patients

  29. Alanine aminotransférase (ALT) > 2 × LSN et bilirubine totale > 1,5 × LSN.
  30. Utilisation d'anticoagulants ou d'agents antiplaquettaires (hors aspirine).
  31. Hypertension artérielle sévère/significative, insuffisance cardiaque ou maladie coronarienne.

  32. Hypoxie importante, nécessitant > 2 L/min d'oxygène de façon chronique pour maintenir une saturation en oxygène au repos > 89 %.

      Patients atteints de PID

  33. Mauvaise tolérance à l'effort avec 6MWD < 150 mètres.
  34. Emphysème étendu sur HRCT tel que défini comme étant plus étendu que la maladie pulmonaire fibrotique qui l'accompagne.

  35. Preuve d'une maladie obstructive des voies respiratoires physiologiquement significative

      • Rapport VEMS/CVF < 0,7 OU
      • Réponse bronchodilatatrice définie par une augmentation ≥ 12% et une augmentation ≥ 200 mL du VEMS après bronchodilatateur

  36. Autre explication de la fibrose pulmonaire, y compris mais sans s'y limiter les radiations, la sarcoïdose, la bronchiolite oblitérante organisant la pneumonie, le VIH, l'hépatite virale.

      Patients atteints d'IRC

  37. Patients post-transplantation