Studio sulla sicurezza, tollerabilità, PK e PD di AD-214 somministrato a volontari sani e pazienti con malattia polmonare interstiziale o malattia renale cronica

Criterio di inclusione:

• Tutte le parti di studio:

  1. Maschio o femmina di età compresa tra ≥ 18 e ≤ 65 anni al momento del consenso.
  2. Fornitura di consenso informato firmato prima dell'ingresso nello studio e accordo per aderire a tutti i requisiti del protocollo di studio.
  3. Accordo per aderire all'attuale consiglio statale e nazionale in merito alla riduzione al minimo dell'esposizione alla malattia da virus corona dalla prima visita di screening fino alla visita EoS.
  4. Peso massimo di 100,00 kg e BMI > 18,0 e < 30,0 kg/m2 (inclusi) al momento del consenso. I partecipanti devono anche essere < 100,00 kg al giorno -1.

  5. Segni vitali normali dopo ≥ 5 minuti in posizione supina a riposo:

     • > 90 mmHg e <160 mmHg SBP
     • 50 mmHg e < 95 mmHg DBP
     • > 45 bpm e < 101 bpm HR
     • Temperatura corporea >35,5°C e ≤37,6°C
  6. Capacità e disponibilità a presenziare alle visite necessarie al CRU.

  7. Hanno stabilito l'uso di una contraccezione a doppia barriera altamente efficace (entrambi i partner) prima dello screening, durante lo studio E per 90 giorni dopo il completamento del dosaggio come specificato di seguito in questo criterio.

     La contraccezione a doppia barriera è definita come preservativo E 1 altra forma dei seguenti:

     • Forme di contraccezione ormonali e non ormonali (incluse orali, depot o iniettabili)
     • IUD/IUS
     • Partner maschile sterilizzato. I metodi ritmici non saranno considerati metodi altamente efficaci di controllo delle nascite.

     L'astinenza dei partecipanti dall'attività sessuale eterosessuale, se il loro stile di vita abituale e preferito, per la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di AD-214 è accettabile.

     I partecipanti che hanno una relazione omosessuale non richiederanno la contraccezione a meno che non entrino in una relazione eterosessuale.

     Le partecipanti di sesso femminile e le partner di sesso femminile dei partecipanti di sesso maschile devono utilizzare la contraccezione a doppia barriera compreso il preservativo dall'inizio dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di AD-214.

  8. I partecipanti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma e le partecipanti di sesso femminile devono astenersi dalla donazione di ovuli dalla prima dose di AD-214 e per 90 giorni dopo l'ultima dose di AD-214.
  9. Il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza su urina negativo il giorno -1. Le donne non in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o in post-menopausa (definita come cessazione dei periodi mestruali regolari per almeno 12 mesi), confermata dal livello di FSH allo Screening.

  10. Non deve consumare regolarmente più di 10 bevande alcoliche standard in una settimana e più di 4 bevande alcoliche standard in un giorno per la durata dello studio, E per la durata dello studio deve accettare di:

      • astenersi dall'assunzione di alcol da 48 ore prima di ogni somministrazione del farmaco in studio fino alla dimissione dal CRU E
      • astenersi dall'assunzione di alcol da 24 ore prima di ogni visita di studio ambulatoriale.

  11. Non deve essere un fumatore abituale di > 5 sigarette/sigarette elettroniche/sigari/pipa al giorno E deve, per la durata dello studio, accettare di:

      • non fumare più di 5 sigarette/sigarette elettroniche/sigari/pipa in un giorno qualsiasi dalle 48 ore precedenti la prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio fino alla visita EoS
      • astenersi dal fumare 24 ore prima di ogni somministrazione del farmaco in studio fino alla dimissione dalla CRU
      • astenersi dal fumare nelle 24 ore precedenti ogni visita di studio ambulatoriale.

      Parte A: solo HV

  12. Deve essere in buona salute generale, secondo l'opinione dello sperimentatore, senza anamnesi medica significativa, non presentare anomalie clinicamente significative all'esame fisico durante lo screening e/o prima della somministrazione della dose iniziale del farmaco oggetto dello studio.

  13. Deve avere valori di laboratorio clinici entro il range normale secondo l'opinione dello sperimentatore. Lo screening ripetuto può essere consentito se i valori fuori intervallo sono ritenuti NCS dallo sperimentatore. Livelli elevati di creatinina chinasi indotti dall'esercizio possono essere consentiti se i valori fuori intervallo sono ritenuti NCS dallo sperimentatore.

      Parte B: Pazienti con ILD o CKD

  14. Caratteristiche cliniche e radiologiche coerenti con una diagnosi stabilita di una qualsiasi delle seguenti malattie in cui è stata implicata un'elevata espressione di CXCR4;

      • CKD dovuta a LN, DN e FSGS OR
      • IPF O ILD fibrotica associata a uno qualsiasi dei seguenti: CVD, polmonite interstiziale fibrotica non specifica (fNSIP), polmonite da ipersensibilità fibrosante cronica (cHP)

  15. Deve essere in un regime stabile di farmaci sistemici per il loro ILD o CKD e dovrebbe continuare con questo regime fino al completamento della visita EoS finale.

      Pazienti con ILD:

  16. Immagine HRCT più recente (presa entro 12 mesi dallo screening) che mostra il pattern UIP secondo le attuali linee guida ATS/ ERS/ JRS/ALAT nei pazienti con IPF, OPPURE, per i pazienti con ILD fibrotica, un'estensione > 10% della malattia polmonare fibrosante.
  17. FVC prevista ≥ 50% su PFT condotti entro 3 mesi dallo screening.

  18. DLCO previsto corretto per l'emoglobina ≥ 25% nelle PFT condotte entro 6 mesi dallo screening.

      Pazienti con CKD:

  19. Velocità di filtrazione glomerulare stimata maggiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m2
  20. Proteinuria ≥ 1 basata sulla quantità assoluta in grammi al giorno (g/d) misurata in 1 raccolta completa e valida delle urine delle 24 ore durante lo Screening.

Criteri di esclusione:

• Tutte le parti di studio:

  1. Precedentemente ricevuto AD-214
  2. Hai ricevuto qualsiasi IMP entro 30 giorni o 5 emivite prima dello Screening, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
  3. - Ricevuto un vaccino sperimentale, una proteina ricombinante o un anticorpo monoclonale entro 6 mesi, un vaccino vivo attenuato registrato entro 60 giorni o un vaccino registrato entro 30 giorni prima della prima dose dell'IP.
  4. Ha ricevuto sangue o emoderivati ​​entro 1 mese prima dello screening.
  5. Donazione di sangue o significativa perdita di sangue (> 280 ml) entro 60 giorni prima della prima dose dell'IP.
  6. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della prima dose dell'IP.
  7. Un disturbo della coagulazione diagnosticato da un medico (p. es., carenza di fattori, coagulopatia o disturbo piastrinico che richiede precauzioni speciali) o significative difficoltà di formazione di lividi o sanguinamento con i prelievi di sangue.
  8. Incapace di fornire un campione di sangue senza traumi o stress eccessivi o accesso venoso inadeguato.
  9. Ferita significativa recente (meno di 6 settimane) (secondo il parere del PI) o presenza di una ferita cutanea in corso che non guarisce al giorno -1.
  10. Test positivo per HIV, HBsAg o anti-HCV allo Screening.
  11. Una condizione psichiatrica che preclude il rispetto del protocollo a parere dell'investigatore; psicosi passate o presenti; disturbo bipolare passato o presente; disturbo che richiede litio; o entro 5 anni prima dello screening, una storia di piano suicida.
  12. Segni clinici di infezione attiva e/o temperatura > 37,7°C al momento dello screening. L'ingresso allo studio può essere differito a discrezione del PI.
  13. Febbre negli ultimi 7 giorni durante lo screening o il giorno 1 E sintomi che riflettono un'infezione attiva del tratto respiratorio (secondo l'opinione dello sperimentatore).
  14. QTcF > 450 msec per le femmine e > 470 msec per i maschi, o QTcF > 480 msec nei partecipanti con Bundle Branch Block.
  15. Malignità attiva e/o storia di malignità negli ultimi 5 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o della neoplasia intraepiteliale cervicale di basso grado.
  16. Una storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli eccipienti AD-214, una storia di farmaci o altre allergie inclusa una grave reazione allergica che secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor MM controindica la loro partecipazione.
  17. Chirurgia negli ultimi 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio determinata dal PI come clinicamente rilevante.
  18. Storia o presenza di abuso di alcol (definito come un'assunzione settimanale media di > 10 unità. Un'unità equivale a 10 g di alcol e quanto segue può essere utilizzato come guida: una mezza pinta [~240 mL] di birra, 1 bicchiere [125 mL] di vino o 1 misura [30 mL] di alcolici) o abuso di droghe (incluso l'uso ricreativo di marijuana) nei 2 anni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio e riluttanza ad essere totalmente astinente durante il periodo di somministrazione.
  19. Test dell'alito alcolico positivo o esame delle droghe d'abuso nelle urine allo screening o al giorno -1
  20. Incapacità di aderire alle restrizioni sul fumo e sull'alcol per la durata dello studio.

  21. Incinta o in allattamento.

      Parte A: HV:

  22. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa allo screening determinata da anamnesi, esame fisico, biochimica, ematologia, coagulazione, analisi delle urine ed ECG a 12 derivazioni.
  23. Storia di infezioni ricorrenti, ad eccezione delle infezioni del tratto urinario.
  24. Infezione locale grave (a discrezione del PI o dello sperimentatore) o infezione sistemica che richieda un trattamento antibiotico o antivirale entro 3 mesi dallo screening.
  25. Malattia polmonare cronica ostruttiva estesa inclusi enfisema e bronchite cronica secondo il giudizio del PI o dello sperimentatore.
  26. Una storia o una condizione medica cronica attuale (ad es. ipertensione, asma, diabete o malattie cardiache) o qualsiasi altra condizione medica, sociale o psichiatrica, comorbilità significative o qualsiasi scoperta durante lo screening, che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe interferire con gli obiettivi dello studio, può mettere a rischio il partecipante o può rendere il partecipante non idoneo alla partecipazione allo studio.
  27. Uso di qualsiasi farmaco su prescrizione o da banco (ad eccezione di paracetamolo e contraccettivi) entro 7 giorni dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

  28. Qualsiasi malattia acuta entro 30 giorni prima del Giorno 1.

      Parte B:

      Tutti i pazienti

  29. Alanina aminotransferasi (ALT) > 2 × ULN e bilirubina totale > 1,5 × ULN.
  30. Uso di anticoagulanti o agenti antipiastrinici (esclusa l'aspirina).
  31. Ipertensione arteriosa grave/significativa, insufficienza cardiaca o malattia coronarica.

  32. Ipossia significativa, che richiede cronicamente > 2 L/min di ossigeno per mantenere una saturazione di ossigeno a riposo > 89%.

      Pazienti con ILD

  33. Scarsa tolleranza all'esercizio con 6MWD < 150 metri.
  34. Enfisema esteso all'HRCT come definito dall'estensione maggiore rispetto alla malattia polmonare fibrotica che l'accompagna.

  35. Evidenza di malattia ostruttiva delle vie aeree fisiologicamente significativa come evidente da

      • Rapporto FEV1/FVC < 0,7 OPPURE
      • Risposta al broncodilatatore definita da un aumento ≥ 12% e un aumento ≥ 200 mL del FEV1 dopo broncodilatatore

  36. Altre spiegazioni per la fibrosi polmonare, incluse ma non limitate a radiazioni, sarcoidosi, bronchiolite obliterante che organizza polmonite, HIV, epatite virale.

      Pazienti con CKD

  37. Pazienti post-trapianto