Studie zu Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von AD-214, verabreicht an gesunde Freiwillige und Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder chronischer Nierenerkrankung

Einschlusskriterien:

• Alle Studienteile:

  1. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 bis ≤ 65 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung.
  2. Bereitstellung einer unterzeichneten Einverständniserklärung vor Studienbeginn und Zustimmung zur Einhaltung aller Anforderungen des Studienprotokolls.
  3. Vereinbarung zur Einhaltung der aktuellen staatlichen und nationalen Empfehlungen zur Minimierung der Exposition gegenüber Corona-Viruserkrankungen vom ersten Screening-Besuch bis zum EoS-Besuch.
  4. Maximalgewicht von 100,00 kg und BMI > 18,0 und < 30,0 kg/m2 (einschließlich) zum Zeitpunkt der Einwilligung. Teilnehmer müssen außerdem am ersten Tag weniger als 100,00 kg wiegen.

  5. Normale Vitalfunktionen nach ≥ 5 Minuten Ruhe in Rückenlage:

     • > 90 mmHg und <160 mmHg SBP
     • 50 mmHg und < 95 mmHg DBP
     • > 45 Schläge pro Minute und < 101 Schläge pro Minute Herzfrequenz
     • Körpertemperatur >35,5 °C und ≤37,6 °C
  6. Fähigkeit und Bereitschaft, an den notwendigen Besuchen im CRU teilzunehmen.

  7. Sie müssen vor dem Screening, während der Studie UND für 90 Tage nach Abschluss der Dosierung, wie unten in diesem Kriterium angegeben, eine hochwirksame Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anwenden (beide Partner).

     Als Doppelbarriere-Empfängnisverhütung wird ein Kondom UND eine weitere Form der folgenden Maßnahmen bezeichnet:

     • Hormonelle und nicht-hormonelle Formen der Empfängnisverhütung (einschließlich oraler, Depot- oder injizierbarer Formen)
     • IUP/IUS
     • Sterilisierter männlicher Partner. Rhythmusmethoden gelten nicht als hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung.

     Die Abstinenz der Teilnehmer von heterosexuellen sexuellen Aktivitäten, sofern sie ihren gewohnten und bevorzugten Lebensstil verfolgen, ist für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis von AD-214 akzeptabel.

     Teilnehmer, die in einer gleichgeschlechtlichen Beziehung leben, benötigen keine Empfängnisverhütung, es sei denn, sie gehen eine heterosexuelle Beziehung ein.

     Weibliche Teilnehmer und weibliche Partner männlicher Teilnehmer müssen ab Beginn der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis von AD-214 eine Verhütungsmethode mit doppelter Barriere einschließlich Kondomen anwenden.

  8. Männliche Teilnehmer müssen ab der ersten AD-214-Dosis und 90 Tage nach der letzten AD-214-Dosis auf eine Samenspende und weibliche Teilnehmer auf eine Eizellenspende verzichten.
  9. WOCBP muss beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest und am Tag -1 einen negativen Urinschwangerschaftstest haben. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen chirurgisch unfruchtbar oder postmenopausal sein (definiert als Ausbleiben der regulären Menstruation für mindestens 12 Monate), bestätigt durch den FSH-Wert beim Screening.

  10. Darf während der Dauer der Studie nicht regelmäßig mehr als 10 alkoholische Standardgetränke pro Woche und nicht mehr als 4 alkoholische Standardgetränke an einem Tag konsumieren UND muss für die Dauer der Studie Folgendes zustimmen:

      • 48 Stunden vor der Verabreichung jedes Studienmedikaments bis zur Entlassung aus der CRU auf Alkohol verzichten UND
      • 24 Stunden vor jedem ambulanten Studienbesuch auf Alkohol verzichten.

  11. Darf kein regelmäßiger Raucher von mehr als 5 Zigaretten/E-Zigaretten/Zigarren/Pfeifen pro Tag sein UND muss für die Dauer der Studie Folgendes zustimmen:

      • Rauchen Sie nicht mehr als 5 Zigaretten/E-Zigaretten/Zigarren/Pfeifen an einem Tag von 48 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments bis zum EoS-Besuch
      • 24 Stunden vor jeder Verabreichung des Studienmedikaments bis zur Entlassung aus der CRU auf das Rauchen verzichten
      • 24 Stunden vor jedem ambulanten Studienbesuch auf das Rauchen verzichten.

      Teil A: Nur HVs

  12. Muss sich nach Ansicht des Prüfarztes in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand befinden, keine signifikante Krankengeschichte aufweisen und bei der körperlichen Untersuchung beim Screening und/oder vor der Verabreichung der Anfangsdosis des Studienmedikaments keine klinisch signifikanten Anomalien aufweisen.

  13. Die klinischen Laborwerte müssen nach Ansicht des Prüfarztes im Normbereich liegen. Ein wiederholtes Screening kann zulässig sein, wenn der Prüfer Werte außerhalb des Bereichs als NCS einstuft. Durch körperliche Betätigung verursachte erhöhte Kreatininkinase-Werte können zulässig sein, wenn Werte außerhalb des Bereichs vom Prüfer als NCS eingestuft werden.

      Teil B: Patienten mit ILD oder CKD

  14. Klinische und radiologische Merkmale, die mit einer gesicherten Diagnose einer der folgenden Krankheiten übereinstimmen, bei denen eine hohe Expression von CXCR4 eine Rolle gespielt hat;

      • CKD aufgrund von LN, DN und FSGS OR
      • IPF ODER fibrotische ILD im Zusammenhang mit einem der folgenden Symptome: CVD, fibrotische unspezifische interstitielle Pneumonie (fNSIP), chronisch fibrosierende Hypersensitivitätspneumonitis (cHP)

  15. Muss eine stabile Behandlung mit systemischen Medikamenten gegen ILD oder CKD erhalten und wird diese voraussichtlich bis zum Abschluss des letzten EoS-Besuchs beibehalten.

      Patienten mit ILD:

  16. Das aktuellste HRCT-Bild (innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening aufgenommen) zeigt entweder ein UIP-Muster gemäß den aktuellen ATS/ERS/JRS/ALAT-Richtlinien bei IPF-Patienten ODER bei Patienten mit fibrotischer ILD, einem Ausmaß der fibrosierenden Lungenerkrankung von > 10 %.
  17. Voraussichtlicher FVC ≥ 50 % bei PFTs, die innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening durchgeführt wurden.

  18. Voraussichtlicher Hämoglobin-korrigierter DLCO ≥ 25 % in PFTs, die innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening durchgeführt wurden.

      Patienten mit CKD:

  19. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate größer oder gleich 30 ml/min/1,73 m2
  20. Proteinurie ≥ 1 basierend auf der absoluten Menge in Gramm pro Tag (g/Tag), gemessen in einer vollständigen und gültigen 24-Stunden-Urinsammlung während des Screenings.

Ausschlusskriterien:

• Alle Studienteile:

  1. Zuvor AD-214 erhalten
  2. Sie haben IMP innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor dem Screening erhalten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
  3. Sie haben innerhalb von 6 Monaten einen Prüfimpfstoff, ein rekombinantes Protein oder einen monoklonalen Antikörper, innerhalb von 60 Tagen einen attenuierten registrierten Lebendimpfstoff oder innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis einen registrierten Impfstoff erhalten.
  4. Innerhalb eines Monats vor dem Screening Blut oder Blutprodukte erhalten.
  5. Blutspende oder erheblicher Blutverlust (> 280 ml) innerhalb von 60 Tagen vor der ersten IP-Dosis.
  6. Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des IP.
  7. Eine von einem Arzt diagnostizierte Blutungsstörung (z. B. Faktormangel, Koagulopathie oder Thrombozytenerkrankung, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordern) oder erhebliche Blutergüsse oder Blutungsschwierigkeiten bei der Blutentnahme.
  8. Es ist nicht möglich, eine Blutprobe ohne unnötiges Trauma oder Stress oder unzureichenden venösen Zugang abzugeben.
  9. Aktuelle (weniger als 6 Wochen) erhebliche Wunde (nach Meinung des PI) oder Vorhandensein einer anhaltenden, nicht heilenden Hautwunde am Tag -1.
  10. Positiver Test auf HIV, HBsAg oder Anti-HCV beim Screening.
  11. Eine psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls ausschließt; vergangene oder gegenwärtige Psychosen; frühere oder gegenwärtige bipolare Störung; Störung, die Lithium erfordert; oder innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening ein Suizidplan in der Vorgeschichte.
  12. Klinische Anzeichen einer aktiven Infektion und/oder eine Temperatur von > 37,7 °C zum Zeitpunkt des Screenings. Der Studieneintritt kann nach Ermessen des PI verschoben werden.
  13. Fieber in den letzten 7 Tagen innerhalb des Screenings oder am ersten Tag UND Symptome, die auf eine aktive Atemwegsinfektion hinweisen (nach Meinung des Prüfarztes).
  14. QTcF > 450 ms bei Frauen und > 470 ms bei Männern oder QTcF > 480 ms bei Teilnehmern mit Bündelzweigblock.
  15. Aktive Malignität und/oder Malignität in der Vorgeschichte in den letzten 5 Jahren, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder niedriggradiger zervikaler intraepithelialer Neoplasie.
  16. Eine Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer überempfindlicher Reaktionen auf AD-214-Hilfsstoffe, eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, einschließlich schwerer allergischer Reaktionen, die nach Ansicht des Prüfers oder Sponsors MM ihre Teilnahme kontraindizieren.
  17. Operation innerhalb der letzten 3 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, die vom PI als klinisch relevant eingestuft wurde.
  18. Vorgeschichte oder Vorliegen von Alkoholmissbrauch (definiert als durchschnittlicher wöchentlicher Konsum von > 10 Einheiten). Eine Einheit entspricht 10 g Alkohol und als Richtwert kann Folgendes verwendet werden: ein halber Pint [~240 ml] Bier, 1 Glas [125 ml] Wein oder 1 Maß [30 ml] Spirituosen) oder Drogenmissbrauch (einschließlich Freizeitkonsum von Marihuana) innerhalb der 2 Jahre vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und mangelnde Bereitschaft, während des Dosierungszeitraums völlig abstinent zu sein.
  19. Positiver Alkohol-Atemtest oder Urin-Drogentest beim Screening oder am Tag -1
  20. Unfähigkeit, die Rauch- und Alkoholbeschränkungen während der Dauer der Studie einzuhalten.

  21. Schwanger oder stillend.

      Teil A: HVs:

  22. Jede klinisch signifikante Anomalie beim Screening, bestimmt durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Biochemie, Hämatologie, Gerinnung, Urinanalyse und 12-Kanal-EKG.
  23. Vorgeschichte wiederkehrender Infektionen, mit Ausnahme von Harnwegsinfektionen.
  24. Schwerwiegende (nach Ermessen des PI oder Prüfarztes) lokale Infektion oder systemische Infektion, die eine antibiotische oder antivirale Behandlung innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening erfordert.
  25. Umfangreiche chronisch obstruktive Lungenerkrankung, einschließlich Emphysem und chronischer Bronchitis, nach Beurteilung durch den PI oder den Prüfer.
  26. Eine Vorgeschichte oder eine aktuelle chronische Erkrankung (z. B. Bluthochdruck, Asthma, Diabetes oder Herzerkrankungen) oder eine andere medizinische, soziale oder psychiatrische Erkrankung, erhebliche Komorbiditäten oder ein Befund während des Screenings, der nach Ansicht des Prüfarztes störend sein könnte Wenn ein Konflikt mit den Studienzielen nicht vereinbar ist, kann dies den Teilnehmer gefährden oder ihn für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen.
  27. Verwendung aller verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Medikamente (mit Ausnahme von Paracetamol und Verhütungsmitteln) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.

  28. Jede akute Erkrankung innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1.

      Teil B:

      Alle Patienten

  29. Alaninaminotransferase (ALT) > 2 × ULN und Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN.
  30. Verwendung von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern (ausgenommen Aspirin).
  31. Schwere/erhebliche arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz oder koronare Herzkrankheit.

  32. Erhebliche Hypoxie, die chronisch > 2 l/min Sauerstoff benötigt, um eine Sauerstoffsättigung im Ruhezustand von > 89 % aufrechtzuerhalten.

      Patienten mit ILD

  33. Schlechte Belastungstoleranz bei 6 MWD < 150 Metern.
  34. Ausgedehntes Emphysem im HRCT, definiert als größeres Ausmaß als die begleitende fibrotische Lungenerkrankung.

  35. Hinweise auf eine physiologisch bedeutsame obstruktive Atemwegserkrankung, wie aus hervorgeht

      • FEV1/FVC-Verhältnis < 0,7 ODER
      • Bronchodilatator-Reaktion definiert durch einen Anstieg von ≥ 12 % und einen Anstieg von ≥ 200 ml des FEV1 nach Bronchodilatator

  36. Andere Erklärungen für Lungenfibrose sind unter anderem Bestrahlung, Sarkoidose, Bronchiolitis obliterans, die eine Lungenentzündung hervorruft, HIV und Virushepatitis.

      Patienten mit CKD

  37. Patienten nach der Transplantation