Sikkerhed, tolerabilitet, PK og PD undersøgelse af AD-214 administreret til raske frivillige og patienter med interstitiel lungesygdom eller kronisk nyresygdom

Inklusionskriterier:

• Alle studiedele:

  1. Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 til ≤ 65 år på tidspunktet for samtykke.
  2. Tilvejebringelse af underskrevet informeret samtykke før studiestart og aftale om at overholde alle undersøgelsesprotokolkrav.
  3. Aftale om at overholde den nuværende tilstand og nationale råd vedrørende minimering af eksponering for corona-virussygdom fra det første screeningsbesøg til EoS-besøget.
  4. Maksimal vægt på 100,00 kg og BMI > 18,0 og < 30,0 kg/m2 (inklusive) på tidspunktet for samtykke. Deltagerne skal også være < 100,00 kg på Dag -1.

  5. Normale vitale tegn efter ≥ 5 minutters hvilende liggende stilling:

     • > 90 mmHg og <160 mmHg SBP
     • 50 mmHg og < 95 mmHg DBP
     • > 45 bpm og < 101 bpm HR
     • Kropstemperatur >35,5oC og ≤37,6°C
  6. Evne og vilje til at deltage i de nødvendige besøg på CRU'en.

  7. Har etableret brug af yderst effektiv dobbeltbarriere prævention (begge partnere) før screening, under undersøgelsen OG i 90 dage efter afslutning af dosering som specificeret nedenfor i dette kriterium.

     Dobbelt barriere prævention er defineret som et kondom OG 1 anden form for følgende:

     • Hormonelle og ikke-hormonelle former for prævention (inklusive oral, depot eller injicerbar)
     • IUD/IUS
     • Steriliseret mandlig partner. Rytmemetoder vil ikke blive betragtet som yderst effektive præventionsmetoder.

     Deltagerens afholdenhed fra heteroseksuel seksuel aktivitet, hvis deres sædvanlige og foretrukne livsstil, i hele undersøgelsens varighed og i 90 dage efter den sidste dosis af AD-214 er acceptabel.

     Deltagere, der er i et forhold af samme køn, vil ikke kræve prævention, medmindre de indgår i et heteroseksuelt forhold.

     Kvindelige deltagere og kvindelige partnere til mandlige deltagere skal bruge dobbeltbarriere prævention inklusive kondom fra studiestart og i 90 dage efter sidste dosis af AD-214.

  8. Mandlige deltagere skal afstå fra sæddonation, og kvindelige deltagere skal afstå fra ægdonation fra den første dosis af AD-214 og i 90 dage efter sidste dosis af AD-214.
  9. WOCBP skal have en negativ serumgraviditetstest ved Screening og en negativ uringraviditetstest på Dag -1. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, skal være kirurgisk sterile eller postmenopausale (defineret som ophør af regelmæssige menstruationer i mindst 12 måneder), bekræftet af FSH-niveau ved screening.

  10. Må ikke regelmæssigt indtage mere end 10 standard alkoholholdige drikkevarer på en uge og mere end 4 standard alkoholholdige drikkevarer på en dag i hele undersøgelsens varighed, OG skal i løbet af undersøgelsen acceptere at:

      • afholde sig fra alkoholindtagelse fra 48 timer før hver forsøgslægemiddeladministration frem til udskrivning fra CRU'en OG
      • afholde sig fra alkoholindtagelse fra 24 timer før hvert ambulant studiebesøg.

  11. Må ikke være en almindelig ryger af > 5 cigaretter/e-cigaretter/cigarer/piber om dagen OG skal i hele undersøgelsens varighed acceptere at:

      • ryg ikke mere end 5 cigaretter/e-cigaretter/cigarer/piber på en 1 dag fra 48 timer før første indgivelse af undersøgelseslægemiddel indtil EoS-besøget
      • afholde sig fra at ryge 24 timer før hver indgift af forsøgslægemiddel til udskrivning fra CRU
      • undlade at ryge fra 24 timer før hvert ambulant studiebesøg.

      Del A: Kun HV'er

  12. Skal have et godt generelt helbred, efter investigators mening, uden væsentlig sygehistorie, ikke have nogen klinisk signifikante abnormiteter ved fysisk undersøgelse ved screening og/eller før administration af den indledende dosis af undersøgelseslægemidlet.

  13. Skal have kliniske laboratorieværdier inden for normalområdet efter investigators mening. Gentagen screening kan tillades, hvis efterforskeren vurderer værdier uden for området som NCS. Træningsinducerede forhøjede kreatininkinase-niveauer kan tillades, hvis investigator vurderer værdier uden for intervallet for NCS.

      Del B: Patienter med ILD eller CKD

  14. Kliniske og radiologiske træk, der stemmer overens med en etableret diagnose af en af ​​følgende sygdomme, hvor høj ekspression af CXCR4 har været impliceret;

      • CKD på grund af LN, DN og FSGS ELLER
      • IPF ELLER fibrotisk ILD forbundet med et af følgende: CVD, fibrotisk ikke-specifik interstitiel pneumoni (fNSIP), kronisk fibroserende overfølsomhedspneumonitis (cHP)

  15. Skal være på et stabilt regime af systemisk medicin til deres ILD eller CKD og forventes at fortsætte på dette regime indtil afslutningen af ​​det sidste EoS-besøg.

      Patienter med ILD:

  16. Seneste HRCT-billede (taget inden for 12 måneder efter screening), der viser enten UIP-mønster i henhold til gældende ATS/ERS/JRS/ALAT-retningslinjer hos IPF-patienter, ELLER, for patienter med fibrotisk ILD, et > 10 % omfang af fibroserende lungesygdom.
  17. Forudsagt FVC ≥ 50 % på PFT'er udført inden for 3 måneder efter screening.

  18. Forudsagt hæmoglobinkorrigeret DLCO ≥ 25 % i PFT'er udført inden for 6 måneder efter screening.

      Patienter med CKD:

  19. Estimeret glomerulær filtrationshastighed større end eller lig med 30 ml/min/1,73 m2
  20. Proteinuri ≥ 1 baseret på absolut mængde i gram pr. dag (g/d) målt i 1 komplet og gyldig 24-timers urinopsamling under screening.

Ekskluderingskriterier:

• Alle studiedele:

  1. Tidligere modtaget AD-214
  2. Modtog enhver IMP inden for 30 dage eller 5 halveringstider før screening, alt efter hvad der er længst.
  3. Modtog en undersøgelsesvaccine, rekombinant protein eller monoklonalt antistof inden for 6 måneder, en levende svækket registreret vaccine inden for 60 dage eller en registreret vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP.
  4. Modtog blod eller blodprodukter inden for 1 måned før screening.
  5. Bloddonation eller betydeligt blodtab (> 280 ml) inden for 60 dage før den første dosis af IP.
  6. Plasmadonation inden for 7 dage før den første dosis af IP.
  7. En blødningsforstyrrelse diagnosticeret af en læge (f.eks. faktormangel, koagulopati eller blodpladeforstyrrelse, der kræver særlige forholdsregler) eller betydelige blå mærker eller blødningsbesvær med blodudtagninger.
  8. Ude af stand til at give en blodprøve uden unødigt traume eller ubehag eller utilstrækkelig venøs adgang.
  9. Nyligt (mindre end 6 uger) signifikant sår (efter PI's mening) eller tilstedeværelse af et igangværende ikke-helende hudsår på dag -1.
  10. Positiv test for HIV, HBsAg eller anti-HCV ved screening.
  11. En psykiatrisk tilstand, der udelukker overholdelse af protokollen efter efterforskerens mening; tidligere eller nuværende psykoser; tidligere eller nuværende bipolar lidelse; lidelse, der kræver lithium; eller inden for 5 år før screening, en historie om selvmordsplan.
  12. Kliniske tegn på aktiv infektion og/eller en temperatur på > 37,7°C på screeningstidspunktet. Studieoptagelse kan udskydes efter PI's skøn.
  13. Feber inden for de seneste 7 dage inden for screening eller dag 1 OG symptomer, der afspejler en aktiv luftvejsinfektion (efter investigators mening).
  14. QTcF > 450 msek for kvinder og > 470 msek for mænd, eller QTcF > 480 msek hos deltagere med Bundle Branch Block.
  15. Aktiv malignitet og/eller anamnese med malignitet inden for de seneste 5 år, med undtagelse af ikke-melanom hudkræft eller lavgradig cervikal intraepitelial neoplasi.
  16. En historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomme reaktioner på AD-214 hjælpestoffer, en historie med lægemiddel eller anden allergi, herunder alvorlig allergisk reaktion, som efter investigator eller sponsor MM's mening kontraindikerer deres deltagelse.
  17. Kirurgi inden for de seneste 3 måneder forud for den første indgivelse af studielægemiddel, som af PI er fastslået som klinisk relevant.
  18. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholmisbrug (defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på > 10 enheder. En enhed svarer til 10 g alkohol, og følgende kan bruges som vejledning: en halv pint [~240 ml] øl, 1 glas [125 ml] vin eller 1 [30 ml] mål spiritus) eller stofmisbrug (herunder fritidsbrug af marihuana) inden for de 2 år forud for den første lægemiddeladministration i undersøgelsen og manglende vilje til at være fuldstændig afholdende i doseringsperioden.
  19. Positiv alkoholudåndingstest eller misbrug af urinstoffer ved screening eller dag -1
  20. Manglende evne til at overholde ryge- og alkoholrestriktioner i hele undersøgelsens varighed.

  21. Gravid eller ammende.

      Del A: HV'er:

  22. Enhver klinisk signifikant abnormitet ved screening bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, biokemi, hæmatologi, koagulation, urinanalyse og 12-aflednings-EKG.
  23. Anamnese med tilbagevendende infektioner, med undtagelse af urinvejsinfektioner.
  24. Alvorlig (efter PI'ers eller efterforskerens skøn) lokal infektion eller systemisk infektion, der kræver antibiotisk eller antiviral behandling inden for 3 måneder fra screening.
  25. Omfattende kronisk obstruktiv lungesygdom, herunder emfysem og kronisk bronkitis, vurderet af PI eller investigator.
  26. En historie med eller aktuel kronisk medicinsk tilstand (f.eks. hypertension, astma, diabetes eller hjertesygdom) eller enhver anden medicinsk, social eller psykiatrisk tilstand, signifikante følgesygdomme eller ethvert fund under screeningen, som efter investigators mening kan forstyrre med undersøgelsens mål, kan bringe deltageren i fare, eller kan gøre deltageren uegnet til at deltage i undersøgelsen.
  27. Brug af enhver receptpligtig eller håndkøbsmedicin (med undtagelse af paracetamol og svangerskabsforebyggende midler) inden for 7 dage efter indgivelse af første forsøgslægemiddel.

  28. Enhver akut sygdom inden for 30 dage før dag 1.

      Del B:

      Alle patienter

  29. Alaninaminotransferase (ALT) > 2 × ULN og total bilirubin > 1,5 × ULN.
  30. Brug af antikoagulantia eller blodpladehæmmende midler (undtagen aspirin).
  31. Svær/betydelig arteriel hypertension, hjertesvigt eller koronar hjertesygdom.

  32. Signifikant hypoxi, der kræver > 2 L/min ilt kronisk for at opretholde en hvilende iltmætning > 89 %.

      Patienter med ILD

  33. Dårlig træningstolerance med 6MWD < 150 meter.
  34. Omfattende emfysem på HRCT som defineret ved at være større i omfang end den ledsagende fibrotiske lungesygdom.

  35. Bevis for fysiologisk signifikant obstruktiv luftvejssygdom som det fremgår af

      • FEV1/FVC-forhold < 0,7 ELLER
      • Bronkodilatatorrespons defineret ved en stigning på ≥ 12 % og en stigning på ≥ 200 ml i FEV1 efter bronkodilatator

  36. Anden forklaring på lungefibrose, herunder men ikke begrænset til stråling, sarkoidose, bronchiolitis obliterans organiserende lungebetændelse, HIV, viral hepatitis.

      Patienter med CKD

  37. Patienter efter transplantation