AD-214 对健康志愿者和间质性肺病或慢性肾病患者给药的安全性、耐受性、PK 和 PD 研究

纳入标准：

• 所有研究部分：

  1. 同意时年龄≥18岁至≤65岁的男性或女性。
  2. 在进入研究之前提供签署的知情同意书并同意遵守所有研究方案要求。
  3. 同意遵守当前州和国家关于从第一次筛查访视到 EoS 访视期间尽量减少接触冠状病毒疾病的建议。
  4. 同意时体重上限为 100.00 kg，且 BMI > 18.0 且 < 30.0 kg/m2（含）。 参与者在第 -1 天的体重也必须 < 100.00 公斤。

  5. 仰卧休息≥5分钟后的正常生命体征：

     • 收缩压 > 90 毫米汞柱且 <160 毫米汞柱
     • 50 毫米汞柱和 < 95 毫米汞柱舒张压
     • > 45 bpm 且 < 101 bpm HR
     • 体温>35.5℃且≤37.6℃
  6. 有能力并愿意参加对 CRU 的必要访问。

  7. 在筛选前、研究期间以及完成给药后 90 天内（双方均已按照本标准中的规定）使用高效、双重屏障避孕措施。

     双屏障避孕被定义为避孕套和以下 1 种其他形式：

     • 激素和非激素避孕方式（包括口服、长效或注射）
     • 宫内节育器/宫内节育器
     • 已绝育的男性伴侣。 节律方法不会被视为高效的节育方法。

     参与者在研究期间以及最后一次服用 AD-214 后 90 天内戒异性性行为是可以接受的，前提是他们通常和喜欢的生活方式。

     同性关系的参与者不需要避孕，除非他们建立异性关系。

     女性参与者和男性参与者的女性伴侣必须从研究开始到最后一次服用 AD-214 后 90 天内使用双重屏障避孕措施，包括安全套。

  8. 从第一剂 AD-214 起以及最后一剂 AD-214 后 90 天内，男性参与者必须避免捐献精子，女性参与者必须避免捐献卵子。
  9. WOCBP 筛选时的血清妊娠试验必须呈阴性，第 -1 天的尿液妊娠试验必须呈阴性。 没有生育能力的女性必须通过手术绝育或已绝经（定义为定期月经停止至少 12 个月），并通过筛查时的 FSH 水平确认。

  10. 在研究期间，每周不得经常饮用超过 10 个标准酒精饮料，并且在任何一天不得饮用超过 4 个标准酒精饮料，并且在研究期间必须同意：

      • 从每次研究药物给药前 48 小时开始直至离开 CRU 期间戒酒并且
      • 每次门诊研究就诊前 24 小时开始戒酒。

  11. 每天不得吸烟超过 5 支香烟/电子烟/雪茄/烟斗，并且在研究期间必须同意：

      • 从首次研究药物给药前 48 小时直至 EoS 访视期间，任何一天吸不超过 5 支香烟/电子烟/雪茄/烟斗
      • 每次研究药物给药前 24 小时直至从 CRU 出院期间戒烟
      • 每次门诊研究就诊前 24 小时内戒烟。

      A 部分：仅 HV

  12. 研究者认为必须总体健康状况良好，没有明显的病史，在筛选时和/或给予初始剂量研究药物之前的体格检查中没有临床上显着的异常。

  13. 研究者认为临床实验室值必须在正常范围内。 如果研究者认为超出范围的值属于 NCS，则可以允许重复筛查。 如果研究者认为超出范围的值属于 NCS，则可以允许运动引起的肌酸酐激酶水平升高。

      B 部分：ILD 或 CKD 患者

  14. 临床和放射学特征与以下任何与 CXCR4 高表达相关的疾病的既定诊断一致；

      • 因 LN、DN 和 FSGS 导致的 CKD 或
      • 与以下任一情况相关的 IPF 或纤维化 ILD：CVD、纤维化非特异性间质性肺炎 (fNSIP)、慢性纤维化过敏性肺炎 (cHP)

  15. 必须针对 ILD 或 CKD 采取稳定的全身药物治疗方案，并预计将继续采用该治疗方案直至完成最后一次 EoS 就诊。

      间质性肺病患者：

  16. 最近的 HRCT 图像（筛查后 12 个月内拍摄）显示 IPF 患者当前 ATS/ERS/JRS/ALAT 指南的 UIP 模式，或者纤维化 ILD 患者的纤维化肺疾病程度 > 10%。
  17. 筛选后 3 个月内进行的 PFT 预测 FVC ≥ 50%。

  18. 筛选 6 个月内进行的 PFT 中预测的血红蛋白校正 DLCO ≥ 25%。

      慢性肾病患者：

  19. 估计肾小球滤过率大于或等于 30 mL/min/1.73 平方米
  20. 蛋白尿 ≥ 1，基于筛选期间 1 次完整且有效的 24 小时尿液采集中测量的绝对量（以克/天 (g/d) 为单位）。

排除标准：

• 所有研究部分：

  1. 先前收到 AD-214
  2. 在筛选前 30 天内或 5 个半衰期（以较长者为准）内收到任何 IMP。
  3. 在 6 个月内接受过研究疫苗、重组蛋白或单克隆抗体，在 60 天内接受过注册减毒活疫苗，或在首次免疫接种前 30 天内接受过注册疫苗。
  4. 筛查前 1 个月内接受过血液或血液制品。
  5. 在首次注射 IP 之前 60 天内献血或大量失血 (> 280 mL)。
  6. 第一次注射 IP 前 7 天内捐献血浆。
  7. 医生诊断的出血性疾病（例如，因子缺乏、凝血病或需要特殊预防措施的血小板疾病）或严重瘀伤或抽血出血困难。
  8. 在没有过度创伤或痛苦或静脉通路不足的情况下无法提供血液样本。
  9. 最近（不到 6 周）的重大伤口（PI 认为），或在第 -1 天存在持续不愈合的皮肤伤口。
  10. 筛查时 HIV、HBsAg 或抗 HCV 检测呈阳性。
  11. 研究者认为存在妨碍遵守方案的精神疾病；过去或现在的精神病；过去或现在的双相情感障碍；需要锂的疾病；或筛查前 5 年内有自杀计划史。
  12. 筛查时有活动性感染的临床症状和/或体温 > 37.7°C。 PI 可以自行决定推迟入学。
  13. 过去 7 天内筛查期间或第 1 天发烧且症状反映活动性呼吸道感染（研究者认为）。
  14. 女性 QTcF > 450 毫秒，男性 > 470 毫秒，或束支阻滞参与者 QTcF > 480 毫秒。
  15. 过去 5 年内患有活动性恶性肿瘤和/或恶性肿瘤病史，非黑色素瘤皮肤癌或低度宫颈上皮内瘤变除外。
  16. 对 AD-214 赋形剂有严重过敏、过敏或其他超敏反应史，药物或其他过敏史，包括研究者或申办者 MM 认为禁忌的严重过敏反应。
  17. 在 PI 确定具有临床相关性的首次研究药物给药之前的过去 3 个月内进行过手术。
  18. 有酗酒史或存在酗酒史（定义为平均每周摄入量 > 10 个单位。 1 单位相当于 10 克酒精，以下可作为参考：半品脱 [~240 mL] 啤酒、1 杯 [125 mL] 葡萄酒或 1 [30 mL] 烈酒）或首次研究药物给药前 2 年内滥用药物（包括消遣性大麻），并且在给药期间不愿意完全戒除。
  19. 在筛查或第 -1 天进行酒精呼气测试或尿液滥用药物筛查呈阳性
  20. 在研究期间无法遵守吸烟和饮酒限制。

  21. 怀孕或哺乳期。

      A 部分：HV：

  22. 筛查时根据病史、体格检查、生物化学、血液学、凝血、尿液分析和 12 导联心电图确定的任何临床显着异常。
  23. 有反复感染史，尿路感染除外。
  24. 筛选后 3 个月内需要抗生素或抗病毒治疗的严重（根据 PI 或研究者的判断）局部感染或全身感染。
  25. 经 PI 或研究者判断，患有广泛的慢性阻塞性肺疾病，包括肺气肿和慢性支气管炎。
  26. 有慢性病史或当前患有慢性疾病（例如高血压、哮喘、糖尿病或心脏病）或任何其他医学、社会或精神疾病、显着的合并症或筛查过程中研究者认为可能干扰的任何发现与研究目标不符，可能使参与者面临风险，或可能使参与者不适合参与研究。
  27. 在首次研究药物给药后 7 天内使用任何处方药或非处方药（扑热息痛和避孕药除外）。

  28. 第一天之前 30 天内患有任何急性疾病。

      B 部分：

      所有患者

  29. 丙氨酸转氨酶 (ALT) > 2 × ULN，总胆红素 > 1.5 × ULN。
  30. 使用抗凝剂或抗血小板剂（阿司匹林除外）。
  31. 严重/显着动脉高血压、心力衰竭或冠心病。

  32. 严重缺氧，需要长期 > 2 L/min 的氧气才能维持静息氧饱和度 > 89%。

      间质性肺病患者

  33. 运动耐量差，6MWD < 150 米。
  34. HRCT 上的广泛性肺气肿定义为范围大于伴随的纤维化肺病。

  35. 生理上显着的阻塞性气道疾病的证据，如

      • FEV1/FVC 比率 < 0.7 或
      • 支气管扩张剂反应定义为使用支气管扩张剂后 FEV1 增加 ≥ 12% 且增加 ≥ 200 mL

  36. 肺纤维化的其他解释，包括但不限于辐射、结节病、闭塞性细支气管炎机化性肺炎、HIV、病毒性肝炎。

      慢性肾病患者

  37. 移植后患者