Estudio de seguridad, tolerabilidad, PK y PD de AD-214 administrado a voluntarios sanos y pacientes con enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad renal crónica

Criterios de inclusión:

• Todas las partes del estudio:

  1. Hombre o mujer de ≥ 18 a ≤ 65 años de edad en el momento del consentimiento.
  2. Provisión de consentimiento informado firmado antes del ingreso al estudio y acuerdo para cumplir con todos los requisitos del protocolo del estudio.
  3. Acuerdo para cumplir con los consejos estatales y nacionales actuales con respecto a minimizar la exposición a la enfermedad por coronavirus desde la primera visita de detección hasta la visita de EoS.
  4. Peso máximo de 100,00 kg e IMC > 18,0 y < 30,0 kg/m2 (inclusive) en el momento del consentimiento. Los participantes también deben tener < 100,00 kg en el día -1.

  5. Signos vitales normales después de ≥ 5 minutos de reposo en posición supina:

     • PAS > 90 mmHg y < 160 mmHg
     • 50 mmHg y < 95 mmHg PAD
     • > 45 lpm y < 101 lpm FC
     • Temperatura corporal >35,5oC y ≤37,6°C
  6. Capacidad y disposición para asistir a las visitas necesarias a la CRU.

  7. Haber establecido el uso de anticonceptivos de doble barrera altamente efectivos (ambos socios) antes de la selección, durante el estudio Y durante los 90 días posteriores a la finalización de la dosificación como se especifica a continuación en este criterio.

     La anticoncepción de doble barrera se define como un condón Y 1 otra forma de lo siguiente:

     • Métodos anticonceptivos hormonales y no hormonales (incluidos los orales, de depósito o inyectables)
     • DIU/SIU
     • Pareja masculina esterilizada. Los métodos de ritmo no se considerarán métodos de control de la natalidad altamente efectivos.

     La abstinencia del participante de la actividad sexual heterosexual, si es su estilo de vida habitual y preferido, durante la duración del estudio y durante 90 días después de la última dosis de AD-214 es aceptable.

     Los participantes que están en una relación del mismo sexo no requerirán anticoncepción a menos que entren en una relación heterosexual.

     Las participantes femeninas y las parejas femeninas de los participantes masculinos deben usar anticonceptivos de doble barrera, incluido el condón, desde el inicio del estudio y durante 90 días después de la última dosis de AD-214.

  8. Los participantes masculinos deben abstenerse de donar esperma y las participantes femeninas deben abstenerse de donar óvulos desde la primera dosis de AD-214 y durante 90 días después de la última dosis de AD-214.
  9. La WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa el día -1. Las mujeres que no están en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas (definidas como el cese de los períodos menstruales regulares durante al menos 12 meses), confirmado por el nivel de FSH en la selección.

  10. No debe consumir regularmente más de 10 bebidas alcohólicas estándar en una semana y más de 4 bebidas alcohólicas estándar en un día durante la duración del estudio, Y debe aceptar lo siguiente durante la duración del estudio:

      • abstenerse de ingerir alcohol desde 48 horas antes de cada administración del fármaco del estudio hasta el alta de la CRU Y
      • abstenerse de ingerir alcohol desde 24 horas antes de cada visita ambulatoria del estudio.

  11. No debe ser un fumador habitual de > 5 cigarrillos/cigarrillos electrónicos/cigarros/pipas al día Y debe, durante la duración del estudio, estar de acuerdo con:

      • no fume más de 5 cigarrillos/cigarrillos electrónicos/cigarros/pipas en cualquier día desde 48 horas antes de la primera administración del fármaco del estudio hasta la visita EoS
      • abstenerse de fumar 24 horas antes de cada administración del fármaco del estudio hasta el alta de la CRU
      • abstenerse de fumar desde 24 horas antes de cada visita ambulatoria del estudio.

      Parte A: solo HV

  12. Debe gozar de buena salud general, en opinión del investigador, sin antecedentes médicos significativos, sin anomalías clínicamente significativas en el examen físico en la selección y/o antes de la administración de la dosis inicial del fármaco del estudio.

  13. Debe tener valores de laboratorio clínico dentro del rango normal a juicio del Investigador. Se puede permitir la repetición de la detección si el investigador considera que los valores están fuera del rango NCS. Se pueden permitir niveles elevados de creatinina quinasa inducidos por el ejercicio si el investigador considera que los valores están fuera del rango NCS.

      Parte B: Pacientes con ILD o CKD

  14. Características clínicas y radiológicas que son consistentes con un diagnóstico establecido de cualquiera de las siguientes enfermedades en las que se ha implicado una alta expresión de CXCR4;

      • ERC debido a LN, DN y FSGS O
      • FPI o EPI fibrótica asociada con cualquiera de los siguientes: CVD, neumonía intersticial no específica fibrótica (fNSIP), neumonitis por hipersensibilidad fibrosante crónica (cHP)

  15. Debe estar en un régimen estable de medicamentos sistémicos para su ILD o CKD y se espera que continúe con este régimen hasta completar la visita final de EoS.

      Pacientes con EPID:

  16. Imagen de HRCT más reciente (tomada dentro de los 12 meses posteriores a la selección) que muestra un patrón de UIP según las pautas actuales de ATS/ ERS/JRS/ALAT en pacientes con FPI, O, para pacientes con EPI fibrótica, una extensión > 10 % de enfermedad pulmonar fibrosante.
  17. CVF prevista ≥ 50 % en PFT realizadas en los 3 meses anteriores a la selección.

  18. DLCO predicha corregida por hemoglobina ≥ 25 % en PFT realizadas dentro de los 6 meses posteriores a la selección.

      Pacientes con ERC:

  19. Tasa de filtración glomerular estimada mayor o igual a 30 ml/min/1,73 m2
  20. Proteinuria ≥ 1 basada en la cantidad absoluta en gramos por día (g/d) medida en 1 recolección de orina completa y válida de 24 horas durante la Selección.

Criterio de exclusión:

• Todas las partes del estudio:

  1. Recibido previamente AD-214
  2. Recibió cualquier IMP dentro de los 30 días o 5 vidas medias antes de la selección, lo que sea más largo.
  3. Recibió una vacuna en investigación, una proteína recombinante o un anticuerpo monoclonal dentro de los 6 meses, una vacuna viva atenuada registrada dentro de los 60 días o una vacuna registrada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la IP.
  4. Recibió sangre o productos sanguíneos en el mes anterior a la selección.
  5. Donación de sangre o pérdida significativa de sangre (> 280 mL) dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis de la IP.
  6. Donación de plasma dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la IP.
  7. Un trastorno hemorrágico diagnosticado por un médico (p. ej., deficiencia de factor, coagulopatía o trastorno plaquetario que requiera precauciones especiales) o hematomas significativos o dificultades hemorrágicas con las extracciones de sangre.
  8. Incapaz de proporcionar una muestra de sangre sin trauma o angustia indebida o acceso venoso inadecuado.
  9. Herida significativa reciente (menos de 6 semanas) (en opinión del PI), o presencia de una herida en la piel que no cicatriza en el Día -1.
  10. Prueba positiva de VIH, HBsAg o anti-VHC en la selección.
  11. Una condición psiquiátrica que imposibilite el cumplimiento del protocolo en opinión del Investigador; psicosis pasadas o presentes; trastorno bipolar pasado o presente; trastorno que requiere litio; o dentro de los 5 años anteriores a la selección, un historial de plan de suicidio.
  12. Signos clínicos de infección activa y/o temperatura > 37,7°C en el momento de la Selección. El ingreso al estudio puede ser diferido a discreción del PI.
  13. Fiebre en los últimos 7 días dentro de la Selección o el Día 1 Y síntomas que reflejan una infección activa del tracto respiratorio (en opinión del Investigador).
  14. QTcF > 450 ms para mujeres y > 470 ms para hombres, o QTcF > 480 ms en participantes con bloqueo de rama del haz.
  15. Neoplasia maligna activa y/o antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años, con la excepción de cáncer de piel no melanoma o neoplasia intraepitelial cervical de bajo grado.
  16. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a los excipientes de AD-214, antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia, incluida una reacción alérgica grave que, en opinión del Investigador o Patrocinador MM, contraindique su participación.
  17. Cirugía en los últimos 3 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio que el PI determine que es clínicamente relevante.
  18. Antecedentes o presencia de abuso de alcohol (definido como una ingesta semanal promedio de > 10 unidades. Una unidad equivale a 10 g de alcohol y se puede usar como guía lo siguiente: media pinta [~240 mL] de cerveza, 1 vaso [125 mL] de vino o 1 medida [30 mL] de licor) o abuso de drogas (incluido el uso recreativo de marihuana) dentro de los 2 años anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y falta de voluntad para estar totalmente abstinente durante el período de dosificación.
  19. Prueba de aliento con alcohol positiva o detección de drogas de abuso en la orina en la selección o el día -1
  20. Incapacidad para cumplir con las restricciones de fumar y alcohol durante la duración del estudio.

  21. Embarazada o lactando.

      Parte A: HV:

  22. Cualquier anomalía clínicamente significativa en la selección determinada por la historia clínica, el examen físico, la bioquímica, la hematología, la coagulación, el análisis de orina y el ECG de 12 derivaciones.
  23. Antecedentes de infecciones recurrentes, con excepción de las infecciones del tracto urinario.
  24. Infección local grave (según el criterio del IP o del investigador) o infección sistémica que requiera tratamiento antibiótico o antiviral dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
  25. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica extensa que incluye enfisema y bronquitis crónica a juicio del PI o el investigador.
  26. Antecedentes o afección médica crónica actual (p. ej., hipertensión, asma, diabetes o enfermedad cardíaca) o cualquier otra afección médica, social o psiquiátrica, comorbilidades significativas o cualquier hallazgo durante la Selección que, en opinión del Investigador, pueda interferir con los objetivos del estudio, puede poner en riesgo al participante o puede hacer que el participante no sea apto para participar en el estudio.
  27. Uso de cualquier medicamento recetado o de venta libre (con la excepción de paracetamol y anticonceptivos) dentro de los 7 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

  28. Cualquier enfermedad aguda dentro de los 30 días anteriores al Día 1.

      Parte B:

      Todos los pacientes

  29. Alanina aminotransferasa (ALT) > 2 × LSN y bilirrubina total > 1,5 × LSN.
  30. Uso de anticoagulantes o agentes antiplaquetarios (excluyendo aspirina).
  31. Hipertensión arterial severa/significativa, insuficiencia cardíaca o enfermedad coronaria.

  32. Hipoxia significativa, que requiere > 2 L/min de oxígeno de forma crónica para mantener una saturación de oxígeno en reposo > 89%.

      Pacientes con EPID

  33. Mala tolerancia al ejercicio con 6MWD < 150 metros.
  34. Enfisema extenso en la TCAR definida por ser mayor en extensión que la enfermedad pulmonar fibrótica acompañante.

  35. Evidencia de enfermedad obstructiva de las vías respiratorias fisiológicamente significativa según se desprende de

      • Relación FEV1/FVC < 0,7 O
      • Respuesta broncodilatadora definida por un aumento de ≥ 12 % y un aumento de ≥ 200 ml en el FEV1 después del broncodilatador

  36. Otra explicación para la fibrosis pulmonar, que incluye pero no se limita a radiación, sarcoidosis, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada, VIH, hepatitis viral.

      Pacientes con ERC

  37. Pacientes post-trasplante