Onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van AD-214 toegediend aan gezonde vrijwilligers en patiënten met interstitiële longziekte of chronische nierziekte

Inclusiecriteria:

• Alle studieonderdelen:

  1. Man of vrouw van ≥ 18 tot ≤ 65 jaar oud op het moment van toestemming.
  2. Verstrekken van ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en akkoord om te voldoen aan alle vereisten van het onderzoeksprotocol.
  3. Overeenkomst om vanaf het eerste screeningsbezoek tot aan het EoS-bezoek de huidige staat en het nationale advies met betrekking tot het minimaliseren van de blootstelling aan de ziekte van het coronavirus op te volgen.
  4. Maximaal gewicht van 100,00 kg en BMI > 18,0 en < 30,0 kg/m2 (inclusief) op het moment van toestemming. Deelnemers moeten ook < 100,00 kg zijn op dag -1.

  5. Normale vitale functies na ≥ 5 minuten rust in rugligging:

     • > 90 mmHg en <160 mmHg SBP
     • 50 mmHg en < 95 mmHg DBP
     • > 45 bpm en < 101 bpm HR
     • Lichaamstemperatuur >35,5oC en ≤37,6°C
  6. Vermogen en bereidheid om de nodige bezoeken aan de CRU bij te wonen.

  7. Gebruik hebben gemaakt van zeer effectieve anticonceptie met dubbele barrière (beide partners) voorafgaand aan de screening, tijdens het onderzoek EN gedurende 90 dagen na voltooiing van de dosering zoals hieronder gespecificeerd in dit criterium.

     Anticonceptie met dubbele barrière wordt gedefinieerd als een condoom EN 1 andere vorm van het volgende:

     • Hormonale en niet-hormonale vormen van anticonceptie (inclusief oraal, depot of injecteerbaar)
     • SPIRAALTJE/IUS
     • Gesteriliseerde mannelijke partner. Ritmemethoden worden niet beschouwd als zeer effectieve anticonceptiemethoden.

     De onthouding van deelnemers aan heteroseksuele seksuele activiteit, als hun gebruikelijke en geprefereerde levensstijl, voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis AD-214 acceptabel is.

     Deelnemers die een relatie van hetzelfde geslacht hebben, hebben geen anticonceptie nodig, tenzij ze een heteroseksuele relatie aangaan.

     Vrouwelijke deelnemers en vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers moeten vanaf het begin van het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis AD-214 anticonceptie met dubbele barrière gebruiken, inclusief condoom.

  8. Mannelijke deelnemers moeten afzien van spermadonatie en vrouwelijke deelnemers moeten afzien van eiceldonatie vanaf de eerste dosis AD-214 en gedurende 90 dagen na de laatste dosis AD-214.
  9. WOCBP moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben op de screening en een negatieve urinezwangerschapstest op dag -1. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, moeten chirurgisch steriel of postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als het stoppen van de regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 maanden), bevestigd door FSH-niveau bij screening.

  10. Mag tijdens de duur van het onderzoek niet regelmatig meer dan 10 standaard alcoholische dranken per week en meer dan 4 standaard alcoholische dranken per dag consumeren, EN moet voor de duur van het onderzoek akkoord gaan met:

      • zich onthouden van alcoholgebruik vanaf 48 uur vóór elke toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met ontslag uit de CRU EN
      • onthoud u van alcoholgebruik vanaf 24 uur vóór elk poliklinisch studiebezoek.

  11. Mag geen regelmatige roker zijn van > 5 sigaretten/e-sigaretten/sigaren/pijpen per dag EN moet, voor de duur van het onderzoek, akkoord gaan met:

      • rook niet meer dan 5 sigaretten/e-sigaretten/sigaren/pijpen per dag vanaf 48 uur vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot aan het EoS-bezoek
      • zich onthouden van roken 24 uur vóór elke toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met ontslag uit de CRU
      • onthoud u van roken vanaf 24 uur vóór elk poliklinisch studiebezoek.

      Deel A: alleen HV's

  12. Moet naar de mening van de onderzoeker in goede algemene gezondheid verkeren, zonder significante medische geschiedenis, geen klinisch significante afwijkingen hebben bij lichamelijk onderzoek bij screening en/of vóór toediening van de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  13. Moet volgens de onderzoeker klinische laboratoriumwaarden binnen het normale bereik hebben. Herhaalde screening kan worden toegestaan ​​als waarden buiten het bereik worden beschouwd als NCS door de onderzoeker. Door inspanning geïnduceerde verhoogde creatininekinasespiegels kunnen worden toegestaan ​​als waarden buiten het bereik worden beschouwd als NCS door de onderzoeker.

      Deel B: Patiënten met ILD of CKD

  14. Klinische en radiologische kenmerken die consistent zijn met een vastgestelde diagnose van een van de volgende ziekten waarbij een hoge expressie van CXCR4 betrokken is;

      • CKD vanwege LN, DN en FSGS OR
      • IPF OF fibrotische ILD geassocieerd met een van de volgende: HVZ, fibrotische niet-specifieke interstitiële pneumonie (fNSIP), chronische fibroserende overgevoeligheidspneumonitis (cHP)

  15. Moet een stabiel regime van systemische medicatie hebben voor hun ILD of CKD en zal naar verwachting doorgaan met dit regime tot voltooiing van het laatste EoS-bezoek.

      Patiënten met ILD:

  16. Meest recente HRCT-opname (genomen binnen 12 maanden na screening) die een UIP-patroon laat zien volgens de huidige ATS/ERS/JRS/ALAT-richtlijnen bij IPF-patiënten OF, voor patiënten met fibrotische ILD, een > 10% mate van fibroserende longziekte.
  17. Voorspelde FVC ≥ 50% op PFT's uitgevoerd binnen 3 maanden na screening.

  18. Voorspelde hemoglobine-gecorrigeerde DLCO ≥ 25% in PFT's uitgevoerd binnen 6 maanden na screening.

      Patiënten met CKD:

  19. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid hoger dan of gelijk aan 30 ml/min/1,73 m2
  20. Proteïnurie ≥ 1 op basis van de absolute hoeveelheid in gram per dag (g/d) zoals gemeten in 1 volledige en geldige 24-uurs urineverzameling tijdens de screening.

Uitsluitingscriteria:

• Alle studieonderdelen:

  1. Eerder ontvangen AD-214
  2. IMP ontvangen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de screening, afhankelijk van welke langer is.
  3. Binnen 6 maanden een onderzoeksvaccin, recombinant eiwit of monoklonaal antilichaam ontvangen, binnen 60 dagen een levend verzwakt geregistreerd vaccin of een geregistreerd vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de IP.
  4. Binnen 1 maand voorafgaand aan de screening bloed of bloedproducten ontvangen.
  5. Bloeddonatie of aanzienlijk bloedverlies (> 280 ml) binnen 60 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de IP.
  6. Plasmadonatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de IP.
  7. Een door een arts gediagnosticeerde bloedingsaandoening (bijv. factordeficiëntie, coagulopathie of bloedplaatjesaandoening die speciale voorzorgsmaatregelen vereist) of aanzienlijke blauwe plekken of bloedingsmoeilijkheden met bloedafname.
  8. Kan geen bloedmonster afgeven zonder overmatig trauma of leed of onvoldoende veneuze toegang.
  9. Recente (minder dan 6 weken) significante wond (volgens de PI), of aanwezigheid van een aanhoudende niet-genezende huidwond op dag -1.
  10. Positieve test op HIV, HBsAg of anti-HCV bij Screening.
  11. Een psychiatrische aandoening die naar het oordeel van de Onderzoeker het naleven van het protocol in de weg staat; vroegere of huidige psychosen; vroegere of huidige bipolaire stoornis; stoornis waarvoor lithium nodig is; of binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, een voorgeschiedenis van zelfmoordplannen.
  12. Klinische tekenen van actieve infectie en/of een temperatuur van > 37,7 °C ten tijde van de screening. Studie-inschrijving kan worden uitgesteld naar goeddunken van de PI.
  13. Koorts in de afgelopen 7 dagen tijdens de screening of dag 1 EN symptomen die wijzen op een actieve luchtweginfectie (volgens de onderzoeker).
  14. QTcF > 450 msec voor vrouwen en > 470 msec voor mannen, of QTcF > 480 msec bij deelnemers met bundeltakblok.
  15. Actieve maligniteit en/of voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van niet-melanome huidkanker of laaggradige cervicale intra-epitheliale neoplasie.
  16. Een voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoelige reacties op AD-214-hulpstoffen, een voorgeschiedenis van geneesmiddel- of andere allergie waaronder een ernstige allergische reactie die volgens de onderzoeker of sponsor MM hun deelname contra-indiceert.
  17. Chirurgie in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel waarvan door de PI is vastgesteld dat deze klinisch relevant is.
  18. Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholmisbruik (gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van > 10 eenheden. Eén eenheid komt overeen met 10 g alcohol en het volgende kan als richtlijn worden gebruikt: een halve pint [~ 240 ml] bier, 1 glas [125 ml] wijn of 1 [30 ml] maat sterke drank) of drugsmisbruik (inclusief recreatief gebruik van marihuana) binnen de 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, en onwil om volledig te onthouden tijdens de doseringsperiode.
  19. Positieve alcohol-ademtest of urine drugsmisbruik-screening op screening of dag -1
  20. Onvermogen om zich te houden aan de beperkingen op het gebied van roken en alcohol tijdens de duur van het onderzoek.

  21. Zwanger of borstvoeding gevend.

      Deel A: HV's:

  22. Elke klinisch significante afwijking bij de screening bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, biochemie, hematologie, stolling, urineonderzoek en 12-afleidingen ECG.
  23. Voorgeschiedenis van terugkerende infecties, met uitzondering van urineweginfecties.
  24. Ernstige (volgens het oordeel van de PI of de onderzoeker) lokale infectie of systemische infectie die antibiotica of antivirale behandeling vereist binnen 3 maanden na screening.
  25. Uitgebreide chronische obstructieve longziekte waaronder emfyseem en chronische bronchitis zoals beoordeeld door de PI of onderzoeker.
  26. Een voorgeschiedenis van of huidige chronische medische aandoening (bijv. hypertensie, astma, diabetes of hartziekte) of enige andere medische, sociale of psychiatrische aandoening, significante comorbiditeit of een bevinding tijdens de screening die naar de mening van de onderzoeker kan interfereren met de onderzoeksdoelstellingen, kan de deelnemer in gevaar brengen of kan de deelnemer ongeschikt maken voor deelname aan de studie.
  27. Gebruik van elk recept of vrij verkrijgbare medicatie (met uitzondering van paracetamol en anticonceptiva) binnen 7 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

  28. Elke acute ziekte binnen 30 dagen voorafgaand aan Dag 1.

      Deel B:

      Alle patiënten

  29. Alanineaminotransferase (ALT) > 2 × ULN en totaal bilirubine > 1,5 × ULN.
  30. Gebruik van anticoagulantia of plaatjesaggregatieremmers (exclusief aspirine).
  31. Ernstige/significante arteriële hypertensie, hartfalen of coronaire hartziekte.

  32. Significante hypoxie, die chronisch meer dan 2 l/min zuurstof nodig heeft om een ​​zuurstofsaturatie in rust van > 89% te behouden.

      Patiënten met ILD

  33. Slechte inspanningstolerantie met 6MWD < 150 meter.
  34. Uitgebreid emfyseem op HRCT zoals gedefinieerd door groter in omvang te zijn dan de begeleidende fibrotische longziekte.

  35. Bewijs van fysiologisch significante obstructieve luchtwegaandoening zoals blijkt uit

      • FEV1/FVC-ratio < 0,7 OF
      • Bronchusverwijdende respons gedefinieerd door een toename van ≥ 12% en een toename van ≥ 200 ml in de FEV1 na bronchodilatator

  36. Andere verklaring voor longfibrose, inclusief maar niet beperkt tot bestraling, sarcoïdose, bronchiolitis obliterans die longontsteking organiseren, HIV, virale hepatitis.

      Patiënten met CKD

  37. Patiënten na transplantatie