Studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti TT-00420 u cholangiokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu

2. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný pokročilý/metastatický nebo chirurgicky neresekovatelný cholangiokarcinom, kteří podstoupili alespoň jednu linii předchozí systémové chemoterapie. Pacienti budou zařazeni do 1 ze 4 kohort:

   • Kohorta A1: FGFR2 fúze, u kterých selhala alespoň jedna předchozí léčba inhibitorem FGFR
   • Kohorta A2: FGFR2 fúze, které dříve reagovaly na alespoň jednu předchozí léčbu inhibitorem FGFR
   • Kohorta B: další změny FGFR, včetně mutací FGFR2 a změn FGFR1/3, včetně fúzí
   • Kohorta C: negativní na změny FGFR (FGFR divokého typu)
3. Alespoň jedna měřitelná léze definovaná kritérii RECIST V1.1 pro solidní nádory5
4. Dokumentace stavu změny genu FGFR
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

6. Adekvátní funkce orgánů potvrzená screeningem a do 10 dnů od zahájení léčby, o čemž svědčí:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl
   • Krevní destičky (plt) ≥ 75 x 10^9/l
   • aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxaloacetáttransamináza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza/sérová glutamátpyruváttransamináza (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Vypočtená clearance kreatinu ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gaultův vzorec
7. Negativní těhotenský test do 72 hodin před zahájením studijní léčby u všech premenopauzálních žen a žen < 12 měsíců po nástupu menopauzy
8. Musí souhlasit s užíváním dostatečných antikoncepčních metod, aby se zabránilo otěhotnění (včetně mužských a ženských účastnic) během studie a alespoň 6 měsíců po ukončení studijní léčby
9. Schopnost podepsat informovaný souhlas a dodržovat protokol

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
2. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nepoužívají adekvátní antikoncepci
3. Pacienti s neléčenými metastázami do mozku nebo centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázami do mozku/CNS, které progredovaly (např. důkaz nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz nebo nových neurologických příznaků přisuzovaných mozkovým/CNS metastázám) Poznámka: Pacienti s léčenými mozkovými metastázami, kteří jsou bez kortikosteroidů a byli klinicky stabilní po dobu 28 dnů, jsou způsobilí k zařazení.
4. Pacienti se známým souběžným maligním onemocněním, které progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazaliom kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo jiná neinvazivní nebo indolentní malignita, která již dříve prošla potenciálně kurativní terapií.

5. Pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra:

   • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní velká depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie; anamnéza sebevražedného pokusu nebo myšlenky na sebevraždu nebo myšlenky na vraždu (bezprostřední riziko ublížení ostatním)
   • ≥ úzkost 3. stupně CTCAE

6. Porucha srdeční funkce nebo závažná onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

   • ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
   • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
   • QTcF ≥ 480 ms na screeningovém EKG
   • Nestabilní angina pectoris ≤ 3 měsíce před zahájením studie
   • Akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před zahájením studie
7. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (definovanou jako krevní tlak ≥ 150 mmHg systolický a/nebo ≥ 90 mmHg diastolický při screeningu)

8. Pacienti s:

   • neřešený průjem ≥ CTCAE 2. stupně, popř
   • narušení funkce trávicího traktu (GI), popř
   • GI onemocnění, které může významně změnit absorpci TT-00420.
9. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy (např. nekontrolovaná hypertriglyceridémie [triglyceridy > 500 mg/dl] nebo aktivní nebo nekontrolovaná infekce), která by mohla způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
10. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii nebo imunoterapii ≤ 5 poločasů nebo 3 týdny, podle toho, co je kratší, (6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin-C) před zahájením studie léku
11. Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z nežádoucích účinků předchozí léčby
12. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z nežádoucích účinků předchozí léčby
13. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni terapeutickými dávkami warfarinu sodného (Coumadin®) nebo jakýchkoli jiných antikoagulancií odvozených od kumarinu
14. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni silnými inhibitory nebo induktory CYP3A nebo citlivými substráty CYP3A4 ≤ 2 týdny před zahájením studie.
15. Pacienti, kteří užívají inhibitor protonové pumpy během 4 dnů před zahájením studijní terapie nebo blokátor histaminu-2 během 2 dnů před zahájením studijní terapie.
16. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (testování HIV není povinné; pacienti s dobře kontrolovaným HIV mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího a schválení sponzorem)
17. Důkaz aktivní infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C, která není dostatečně kontrolována. U pacientů se známou předchozí anamnézou hepatitidy B nebo hepatitidy C může být registrace povolena na základě uvážení zkoušejícího a souhlasu sponzora.
18. Neschopnost polykat nebo tolerovat perorální léky
19. Má v anamnéze nebo v současné době důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by podle názoru zkoušejícího mohla zmást výsledky studie, narušit bezpečnou účast pacienta a jeho dodržování ve studii.