Neoadjuvantní studie DV Plus Toripalimab v kombinaci nebo sekvenci s chemoterapií u HR-negativního karcinomu prsu s nízkou expresí HER2

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně se zúčastnit a podepsat formulář informovaného souhlasu;
2. Věk ≥18 let;
3. Invazivní tkáň nádoru prsu s nízkou expresí HER2 potvrzená centrální laboratoří, definovaná jako exprese proteinu HER2 IHC 1+ nebo IHC 2+ bez amplifikace in situ hybridizací (ISH) (podle pokynů pro detekci rakoviny prsu HER2, vydání 2019) imunohistochemicky; a pro detekci HER2 jsou k dispozici vzorky z primárního místa nádoru pro detekci HER2 (voskové bloky, biopsie nebo čerstvé tkáně)
4. Nádorový hormonální receptor (HR)-negativní, definovaný jako invazivní karcinom barvený IHC s podílem buněk pozitivních na jaderné barvení ER i PgR <1 % podle směrnice ASCO/CAP 2020;
5. Histologicky potvrzený invazivní karcinom prsu podle AJCC 8. vydání klinického stagingu T1cN1-2M0 nebo T2-3N0-2M0
6. Subjekty, které tolerují radikální operaci rakoviny prsu a je u nich plánováno podstoupit radikální operaci rakoviny prsu a podle hodnocení výzkumného centra nepodstoupily žádnou předchozí protinádorovou systémovou léčbu rakoviny prsu;
7. ECOG PS 0 nebo 1 bod
8. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST v1.1;
9. Srdeční funkce: třída New York Heart Association (NYHA) <3; ejekční frakce levé komory ≥55 %;

10. Funkce kostní dřeně nebo orgánů, následující kritéria by měla být splněna do 7 dnů před podáním studie (normální hodnoty jsou založeny na centru klinického hodnocení, žádná transfuze krve, hematopoetické stimulační faktory, albumin nebo krevní produkty během 14 dnů před testem ):

    1. hemoglobin ≥ 90 g/l;
    2. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
    3. krevní destičky ≥ 100 x 109/l;
    4. celkový bilirubin v séru ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN);
    5. albuminová transamináza (AST) a albuminová transamináza (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
    6. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný frakční tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN;
    7. Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min podle metody Cockcroft-Gaultova vzorce;

11. Ženy ve fertilním věku, které splňují následující kritéria:

    1. Sérový těhotenský test (minimální citlivost 25 mIU/ml nebo ekvivalentní jednotky β-lidského choriového gonadotropinu [β-hCG]) musí být negativní do 72 hodin před první dávkou studijní intervence. Subjekty s falešně pozitivními výsledky a potvrzeným netěhotným budou způsobilé pro účast ve studii.
    2. Musí souhlasit s antikoncepcí po dobu trvání studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
    3. Od podepsání informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku musí souhlasit s tím, že nebude kojit nebo darovat vajíčka.
    4. Pokud jste sexuálně aktivní a pravděpodobně to povede k otěhotnění, musí se od doby informovaného souhlasu pokračovat v používání alespoň 2 přijatelných antikoncepčních metod, z nichž alespoň 1 musí být vysoce účinná, po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku

12. Muži s fertilním potenciálem, kteří splňují následující kritéria:

    1. Od podpisu informovaného souhlasu do minimálně 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku je nutné souhlasit s nedarováním spermatu.
    2. Pokud je pravděpodobné, že pohlavní styk s osobou ve fertilním věku povede k těhotenství, nepřetržité používání alespoň 2 přijatelných antikoncepčních prostředků, z nichž alespoň 1 musí být vysoce účinná, počínaje okamžikem informovaného souhlasu a pokračovat alespoň 4 měsíce poté. poslední dávka studovaného léku. Začátek v době informovaného souhlasu a pokračování po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
    3. Při pohlavním styku s těhotnou nebo kojící pacientkou musí být používání kondomu nepřetržité od doby informovaného souhlasu a pokračovat nejméně 4 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
13. Být schopen porozumět požadavkům soudního řízení a být ochoten a schopen vyhovět soudu a následným procesním opatřením.

Kritéria vyloučení:

1. S bilaterální invazivní rakovinou prsu
2. Předchozí anamnéza invazivního karcinomu prsu
3. Předchozí karcinom prsu in situ s adjuvantní endokrinní terapií do 5 let od operace
4. Použití hodnocených léků nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku
5. Živá nebo živá atenuovaná vakcína podávaná během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku nebo plánovaná k podání během období studie
6. Historie předchozí alogenní transplantace krvetvorných buněk nebo transplantace orgánů
7. předchozí léčba inhibitory PD-(L)1, PD-L2, CTLA4 a jinými léky spojenými s protilátkami;
8. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně (mimo jiné): kterékoli z následujících v průběhu 6 měsíců před první dávkou: např. městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV), infarkt myokardu nebo mozkový infarkt (kromě lakunárního mozkového infarkt), plicní embolie, nestabilní angina pectoris nebo arytmie vyžadující léčbu při screeningu; primární kardiomyopatie (např. dilatační kardiomyopatie, primární kardiomyopatie (např. dilatační kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, arytmogenní pravokomorová kardiomyopatie, restriktivní kardiomyopatie, neurčitá kardiomyopatie, klinická anamnéza II. stupně signifikantní prolongace QT II. stupně); AV blok nebo QTc interval (F metoda) >470 ms (ženy) nebo >450 ms (muži); fibrilace síní (stupeň EHRA ≥2b); nekontrolovaná hypertenze, která je zkoušejícím posouzena jako nevhodná; a hypertenze, hodnocená vyšetřovatel není vhodný pro účast ve studii;
9. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění vyžadujícího léčbu nebo současného závažného plicního onemocnění, včetně, ale bez omezení na uvedené, aktivní tuberkulózy, intersticiálního plicního onemocnění;
10. Probíhající aktivní infekce, která vyžaduje systémovou léčbu;
11. Máte v posledních 2 letech aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. užívání kortikosteroidů nebo imunosupresiv atd.), umožňující příslušnou substituční terapii (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologickou substituční terapii kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy)
12. Jasná minulá nebo současná historie neurologické nebo psychiatrické poruchy, včetně epilepsie nebo demence
13. Probíhající senzorická nebo motorická neuropatie stupně ≥2;
14. Souběžné onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího představuje vážné riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušuje schopnost subjektu dokončit klinickou studii;
15. Pozitivní výsledky testu HIV; pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C (pozitivita HBsAg doprovázená titry HBV DNA nad horní hranicí normy; pozitivita HCVAb doprovázená titry HCV RNA nad horní hranicí normy); a přetrvávající infekce koronavirem (COVID-19).
16. Jsou známy hypersenzitivní reakce nebo opožděné hypersenzitivní reakce na složky Disitamab Vedotin a Toripalimab nebo analogy;
17. Známá přecitlivělost nebo opožděná přecitlivělost na epirubicin, cyklofosfamid, karboplatinové přípravky nebo složky nebo podobná léčiva;
18. Jiná malignita do 5 let před podpisem informovaného souhlasu (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, cervikálního karcinomu in situ nebo jiných nádorů, které byly účinně léčeny a jsou považovány za vyléčené);