Studio neoadiuvante su DV Plus Toripalimab in combinazione o in sequenza con chemioterapia nel carcinoma mammario HR-negativo e a bassa espressione di HER2

Criterio di inclusione:

1. Partecipare volontariamente e firmare il modulo di consenso informato;
2. Età≥18 anni;
3. Tessuto tumorale mammario invasivo con bassa espressione di HER2 confermata dal laboratorio centrale, definita come espressione della proteina HER2 di IHC 1+ o IHC 2+ senza amplificazione mediante ibridazione in situ (ISH) (secondo le linee guida per la rilevazione di HER2 del cancro al seno, edizione 2019) mediante immunoistochimica; e campioni provenienti dal sito primario del tumore per il rilevamento di HER2 (sono accettabili blocchi di cera, biopsie o tessuti freschi) per il rilevamento di HER2
4. Negativo al recettore dell'ormone tumorale (HR), definito come carcinoma invasivo colorato con IHC con una percentuale di cellule positive sia per la colorazione nucleare ER che per PgR <1% secondo le linee guida ASCO/CAP 2020;
5. Carcinoma invasivo della mammella confermato istologicamente secondo la stadiazione clinica T1cN1-2M0 o T2-3N0-2M0 valutata dallo sperimentatore dell'ottava edizione dell'AJCC
6. Soggetti che tollerano e sono programmati per sottoporsi a un intervento chirurgico radicale per il cancro al seno e non hanno ricevuto alcuna precedente terapia sistemica antitumorale per il cancro al seno, come valutato dal centro di ricerca;
7. ECOG PS 0 o 1 punto
8. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1;
9. Funzione cardiaca: classe New York Heart Association (NYHA) <3; frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥55%;

10. Funzionalità del midollo osseo o degli organi, i seguenti criteri devono essere soddisfatti entro 7 giorni prima della somministrazione dello studio (i valori normali si basano sul centro dello studio clinico, nessuna trasfusione di sangue, fattori stimolanti l'ematopoietica, albumina o emoderivati ​​entro 14 giorni prima del test ):

    1. emoglobina ≥ 90 g/L;
    2. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109 /L;
    3. piastrine ≥ 100 × 109 /L;
    4. bilirubina totale sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);
    5. Transaminasi albuminosa (AST) e transaminasi albuminosa (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
    6. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina frazionata attivata ≤ 1,5 × ULN;
    7. Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min secondo il metodo della formula di Cockcroft-Gault;

11. Soggetti di sesso femminile in età fertile che soddisfano i seguenti criteri:

    1. Un test di gravidanza su siero (sensibilità minima di 25 mIU/mL o unità equivalenti di β-gonadotropina corionica umana [β-hCG]) deve risultare negativo entro 72 ore prima della prima dose dell'intervento in studio. I soggetti con risultati falsi positivi e confermata non gravidanza saranno idonei a partecipare allo studio.
    2. Deve accettare la contraccezione per la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
    3. Deve accettare di non allattare o donare ovuli dal momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
    4. Se sessualmente attivi e con probabilità di provocare una gravidanza, l'uso di almeno 2 metodi contraccettivi accettabili, almeno 1 dei quali deve essere altamente efficace, deve essere continuato dal momento del consenso informato per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio

12. Soggetti maschi potenzialmente fertili che soddisfano i seguenti criteri:

    1. È necessario accettare di non donare lo sperma dal momento della firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
    2. Se è probabile che il rapporto sessuale con una persona in età fertile dia luogo ad una gravidanza, uso continuo di almeno 2 contraccettivi accettabili, almeno 1 dei quali deve essere altamente efficace, a partire dal momento del consenso informato e continuando fino ad almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. A partire dal momento del consenso informato e continuando per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
    3. In caso di rapporti sessuali con una paziente in gravidanza o in allattamento, l'uso del preservativo deve essere continuo dal momento del consenso informato e continuare fino ad almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
13. Essere in grado di comprendere i requisiti del processo ed essere disposti e in grado di conformarsi al processo e di seguire le modalità procedurali.

Criteri di esclusione:

1. Con cancro al seno invasivo bilaterale
2. Storia precedente di cancro al seno invasivo
3. Pregresso carcinoma in situ della mammella con terapia endocrina adiuvante entro 5 anni dall'intervento
4. Uso di farmaci sperimentali o interventi chirurgici importanti entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio
5. Vaccino vivo o vivo attenuato somministrato entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio o pianificato per essere somministrato durante il periodo di studio
6. Anamnesi di precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organi
7. Precedente trattamento con inibitori PD-(L)1, PD-L2, CTLA4 e altri farmaci accoppiati ad anticorpi;
8. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, inclusa (ma non limitata a): una qualsiasi delle seguenti condizioni entro 6 mesi prima della prima dose: ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV), infarto miocardico o infarto cerebrale (ad eccezione di disturbi cerebrali lacunari). infarto), embolia polmonare, angina instabile o aritmia che richiede trattamento allo screening; cardiomiopatia primaria (ad es. cardiomiopatia dilatativa), cardiomiopatie primarie (ad es. cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia indeterminata); storia di prolungamento clinicamente significativo del periodo QTc, blocco AV di grado II tipo II o grado III Blocco AV o intervallo QTc (metodo F) >470 msec (donne) o >450 msec (uomini); fibrillazione atriale (grado EHRA ≥ 2b); ipertensione non controllata giudicata inadeguata dallo sperimentatore; e ipertensione, giudicata dallo sperimentatore lo sperimentatore non è idoneo a partecipare allo studio;
9. Storia di malattia polmonare interstiziale che richiede trattamento o malattia polmonare grave attuale inclusa, ma non limitata a, tubercolosi attiva, malattia polmonare interstiziale;
10. Infezione attiva in corso che richiede un trattamento sistemico;
11. Avere una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio, uso di corticosteroidi o farmaci immunosoppressori, ecc.), consentendo una terapia sostitutiva pertinente (ad esempio, tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria)
12. Una chiara storia passata o presente di un disturbo neurologico o psichiatrico, inclusa l'epilessia o la demenza
13. Neuropatia sensoriale o motoria di grado ≥2 in atto;
14. Malattia concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, costituisce un grave pericolo per la sicurezza del soggetto o interferisce con la capacità del soggetto di completare lo studio clinico;
15. Risultati positivi del test HIV; pazienti con epatite B o C attiva (positività HBsAg accompagnata da titoli di HBV DNA superiori al limite superiore della norma; positività HCVAb accompagnata da titoli di HCV RNA superiori al limite superiore della norma); e infezione persistente da coronavirus (COVID-19).
16. Sono note reazioni di ipersensibilità o reazioni di ipersensibilità ritardata ai componenti di Disitamab Vedotin e Toripalimab o analoghi;
17. Ipersensibilità nota o ipersensibilità ritardata all'epirubicina, alla ciclofosfamide, ai preparati o ai componenti di carboplatino o farmaci simili;
18. Altri tumori maligni nei 5 anni precedenti la firma del consenso informato (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del carcinoma cervicale in situ o di altri tumori che sono stati efficacemente trattati e considerati guariti);