Studie k hodnocení účinnosti ALMB-0168 u pacientů se solidním nádorem s kostními metastázami, u nichž předchozí standardní léčba selhala

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky patologicky potvrzené solidní nádory.

2. přítomnost některého z následujících:

   A. Rakovina prsu v kohortě A s kostními metastázami: pacienti s progresí onemocnění nebo nesnášenlivostí předchozí standardní terapie (např. radioterapie, chemoterapie, endokrinní terapie, anti-Her2 cílená terapie) a pouze přítomnost kostních metastatických lézí.

   Mezi nimi musí kohorta A splňovat následující body:

   i. U rakoviny prsu s pozitivními hormonálními receptory: endokrinní terapie (včetně, ale bez omezení, ET s nebo bez kombinace inhibitorů CDK 4/6, inhibitoru mTOR everolimu, inhibitoru HDAC cedarbenamidu a inhibitoru PI3Kα Alpelisibu, mimo jiné) požadované a progrese nebo nesnášenlivost; ii. Pro Her2-pozitivní (definované jako FISH/CISH/SISH pozitivní nebo IHC 3+ nebo IHC 2+, ale potvrzené HER2-pozitivní in situ hybridizací) rakoviny prsu: anti-Her2 cílené terapie (včetně trastuzumabu/patuzumabu nebo prodávaných biosimilars nebo initumumabu nebo jsou vyžadovány anti-Her2 ADC, jako je T-DM1/DS8201 nebo TKI). DS8201 nebo analogy TKI (lapatinib, pyrrolitinib, neratinib, tucatinib atd.) a progrese nebo intolerance; iii. Pro BRCA1/2 zárodečnou mutantní rakovinu prsu: je nutná progrese nebo intolerance na olaparib; iv. PD-L1-pozitivní s kombinovaným pozitivním (CPS) skóre ≥10 vyžadující anti-PD-1, progresi nebo intoleranci PD-L1; v. progrese onemocnění nebo intolerance z alespoň 1 chemoterapeutického režimu nebo nevhodné pro chemoterapii; b. Kohorta B karcinom prostaty s kostními metastázami: metastatický karcinom prostaty rezistentní na desmoplazii, který splňuje kritéria progrese PCWG3 po předchozí standardní léčbě (např. docetaxel nebo abirateron, enzalutamid atd.), a pouze přítomnost kostních metastatických lézí (≥2).

   Z toho kohorta B musí splňovat následující body:

   i. Přijímání nebo udržování androgenní deprivační terapie (ADT) během období studie (tj. pokračující léčba agonisty nebo antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) (farmakologický depot) nebo předchozí bilaterální orchiektomie (chirurgický depot) a sérový testosteron musí být depotní hladiny (< 50 ng/ml nebo < 1,7 nmol/l); ii. během fáze mCRPC musí progredovat nebo mít intoleranci na alespoň 1 novou endokrinní terapii (včetně enzalutamidu/abirateronu/apatadinu/darotarolimidu atd.); iii. Dostal(a) 1 chemoterapeutický režim na bázi paklitaxelu progrese onemocnění nebo intolerance nebo nejsou vhodní k léčbě paklitaxelem.

3. 18 let a více, muž a žena.
4. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS skóre 0, 1 nebo 2.

5. Hlavní systémové funkce jsou definovány takto:

   i. Rezerva kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l; hemoglobin ≥ 90 g/l a žádná související podpůrná léčba, jako je GCS-F, EPO nebo transfuze, nebyla použita během 14 dnů před podáním dávky; ii. Jaterní funkce: Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) (pokud pacient nemá elevaci bilirubinu 1. stupně v důsledku Gilbertovy choroby nebo podobného syndromu pomalé vazby bilirubinu). Transaminázy (AST/SGOT a/nebo ALT/SGPT) ≤ 3krát ULN; iii. Renální funkce: Normální sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/L) a vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockroftův - Gaultův vzorec); iv. Koagulace: Parametry koagulace definované jako mezinárodní normalizovaná rychlost (INR) ≤ 2.

6 Osoby způsobilé ve fertilním věku (muži a ženy) musí souhlasit s používáním spolehlivé metody antikoncepce (hormonální antikoncepce, bariérová metoda nebo abstinence) se svým partnerem po dobu trvání studie a alespoň 60 dní po poslední dávce. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z krve do 7 dnů před zápisem a musí být nekojící. Mužským subjektům je zakázáno darovat sperma během jejich účasti ve studii a ženským subjektům je zakázáno darovat vajíčka během studie.

7. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce. 8. Být schopen porozumět celému procesu studie, zúčastnit se dobrovolně a podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky nekontrolovaný pleurální výpotek, abdominální výpotek, perikardiální výpotek (s výjimkou malých množství detekovaných zobrazením) během 4 týdnů před podáním dávky.
2. Špatně kontrolovaná bolest kostí, patologická zlomenina dlouhé kosti (> 50% kortikální eroze na zobrazení) nebo neoplastická komprese míchy.
3. Systémová léčba glukokortikoidy během 4 týdnů před podáním (kromě >20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných hormonů pro prevenci kontrastních reakcí během radiologických vyšetření nebo inhalace nebo topického podání).

4. Následující srdeční stavy během 6 měsíců před podáním dávky:

   1. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 % měřeno echokardiografií (ECHO);
   2. Screeningový elektrokardiogram (EKG) naznačující interval QTcF > 470 ms u žen a > 450 ms u mužů;
   3. Nestabilní angina pectoris;
   4. městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] > třída 2);
   5. Akutní infarkt myokardu;
   6. Špatně kontrolované arytmie;
   7. Implantace stentu.
5. Nekontrolovaná hypertenze. (Systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg.
6. Závažná aktivní bakteriální, plísňová nebo virová infekce (definovaná jako vyžadující intravenózní antibakteriální, protiplísňovou nebo antivirovou léčbu) během 2 týdnů před první dávkou nebo jiný závažný zdravotní stav, který by narušoval schopnost subjektu dostat testovaný lék.
7. Pozitivní testy protilátek proti viru lidské imunodeficience nebo specifické protilátky proti syfilisové spirochétě nebo aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B a HBV-DNA nad spodní měřitelnou hranicí nebo ≥ 500 IU/ml) nebo aktivní hepatitida C ( definováno jako pozitivní na protilátky HCV a pozitivní na HCV-RNA).
8. Jiné aktivní nádory nebo anamnéza léčby invazivních nádorů do 3 let. Subjekty s anamnézou definitivní lokální terapie nádorů stadia I, u kterých je nepravděpodobné, že by se recidivovaly, jsou přijatelné. Mohou být přijati pacienti s anamnézou předchozí léčby karcinomu in situ (např. neinvazivní) a s anamnézou nemelanomové rakoviny kůže.
9. Nedávná antineoplastická terapie (včetně, ale bez omezení na ně, chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie a cílené terapie, ale také včetně neuvedené antineoplastické terapie) ≤ 4 týdny nebo do 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před první dávkou, nebo relevantní vedlejší účinky NCI CTCAE v5.0 > stupeň 1, kromě alopecie.
10. Účast v klinické studii jiného léku do 4 týdnů před první dávkou nebo do 5 poločasů zkušebního léku, podle toho, co je kratší, a zařazení do léčby, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo v období sledování intervenční studie.
11. Radiační terapie (včetně radioizotopové terapie, jako je stroncium 89) ≤ 4 týdny před první dávkou nebo lokalizovaná radiační terapie ≤ 1 týden před léčbou, nebo nedošlo k vyléčení z vedlejších účinků takové terapie.
12. Operace do 4 týdnů před první dávkou nebo ambulantní operace do 1 týdne před zahájením léčby. Po zavedení umělé cévy není žádná čekací doba.

13.Bylinná nebo patentovaná čínská medicína s protinádorovou aktivitou během 1 týdne před první dávkou; 14. Předchozí stupeň přecitlivělosti ≥ 3 a/nebo kontraindikace na lidské monoklonální protilátky nebo fúzní proteiny; 15. Těhotné nebo kojící ženy. 16. Jedinci, kteří jsou podle názoru zkoušejícího jinak nevhodní pro účast v tomto klinickém hodnocení.