Een onderzoek om de werkzaamheid van ALMB-0168 te evalueren bij patiënten met solide tumoren met botmetastasen bij wie de eerdere standaardbehandeling heeft gefaald

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch pathologisch bevestigde solide tumoren.

2. aanwezigheid van een van de volgende zaken:

   A. Cohort A-borstkanker met botmetastasen: patiënten met ziekteprogressie of intolerantie voor eerdere standaardtherapie (bijv. radiotherapie, chemotherapie, endocriene therapie, gerichte anti-Her2-therapie) en de aanwezigheid van uitsluitend botmetastatische laesies.

   Onder hen moet Cohort A aan de volgende punten voldoen:

   i. Voor hormoonreceptor-positieve borstkanker: endocriene therapie (inclusief, maar niet beperkt tot, ET met of zonder combinatie van CDK 4/6-remmers, de mTOR-remmer everolimus, de HDAC-remmer cedarbenamide en de PI3Kα-remmer Alpelisib, onder andere) vereist en progressie of intolerantie; ii. Voor Her2-positieve (gedefinieerd als FISH/CISH/SISH-positief of IHC 3+ of IHC 2+ maar bevestigd HER2-positief door in situ hybridisatie) borstkanker: gerichte anti-Her2-therapieën (waaronder trastuzumab/patuzumab of op de markt gebrachte biosimilars of initumumab of anti-Her2 ADC's zoals T-DM1/DS8201 of TKI's) zijn vereist. DS8201 of TKI-analogen (lapatinib, pyrrolitinib, neratinib, tucatinib, enz.)) en progressie of intolerantie; iii. Voor BRCA1/2-kiemlijnmutante borstkanker: progressie of intolerantie voor olaparib is vereist; iv. PD-L1-positief met gecombineerde positieve (CPS) score ≥10 waarvoor anti-PD-1-, PD-L1-progressie of intolerantie vereist is; v. Ziekteprogressie of intolerantie door ten minste één chemotherapiekuur, of ongeschikt voor chemotherapie; B. Cohort B-prostaatkanker met botmetastasen: gemetastaseerde desmoplasieresistente prostaatkanker die voldoet aan de PCWG3-progressiecriteria na eerdere standaardtherapie (bijv. docetaxel of abirateron, enzalutamide, enz.), en alleen de aanwezigheid van metastatische botlaesies (≥2).

   Hiervan moet Cohort B aan de volgende punten voldoen:

   i. Het ontvangen of onderhouden van androgeendeprivatietherapie (ADT) tijdens de onderzoeksperiode (d.w.z. voortdurende behandeling met gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-agonisten of -antagonisten (farmacologisch depot) of eerdere bilaterale orchiectomie (chirurgisch depot)), en serumtestosteron moet in depot zijn niveaus (< 50 ng/ml of < 1,7 nmol/l); ii. Moet tijdens de mCRPC-fase progressie hebben vertoond of intolerant zijn geweest voor ten minste één nieuwe endocriene therapie (waaronder enzalutamide/abiraterone/apatadine/darotarolimide, enz.); iii. U heeft 1 op paclitaxel gebaseerde chemotherapie gekregen met ziekteprogressie of intolerantie, of u bent niet geschikt om paclitaxel te krijgen.

3. 18 jaar en ouder, man en vrouw.
4. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS-score van 0, 1 of 2.

5. De belangrijkste systemische functies worden als volgt gedefinieerd:

   i. Beenmergreserve: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l; hemoglobine ≥ 90 g/l en er was geen gerelateerde ondersteunende therapie zoals GCS-F, EPO of transfusie gebruikt in de 14 dagen voorafgaand aan de dosering; ii. Leverfunctie: Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) (tenzij de patiënt een graad 1 bilirubineverhoging heeft als gevolg van de ziekte van Gilbert of een vergelijkbaar syndroom van langzame bilirubinebinding). Transaminasen (AST/SGOT en/of ALT/SGPT) ≤ 3 keer ULN; iii. Nierfunctie: normaal serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) en berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min (formule van Cockroft - Gault); iv. Stolling: Stollingsparameters gedefinieerd als een internationaal genormaliseerde snelheid (INR) ≤ 2.

6 In aanmerking komende personen die zwanger kunnen worden (mannen en vrouwen) moeten akkoord gaan met het gebruik van een betrouwbare anticonceptiemethode (hormonale anticonceptiva, barrièremethode of onthouding) met hun partner gedurende de duur van de proef en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis. Vrouwelijke personen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen vóór inschrijving een negatieve bloedzwangerschapstest ondergaan en mogen geen borstvoeding geven. Het is mannelijke proefpersonen verboden sperma te doneren tijdens hun deelname aan het onderzoek, en vrouwelijke proefpersonen mogen tijdens het onderzoek geen eicellen doneren.

7. Verwachte overleving van ≥ 3 maanden. 8. In staat zijn het hele proces van het onderzoek te begrijpen, vrijwillig deel te nemen en het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Klinisch ongecontroleerde pleurale effusie, abdominale effusie, pericardiale effusie (behalve kleine hoeveelheden gedetecteerd door beeldvorming) binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering.
2. Slecht gecontroleerde botpijn, pathologische botbreuk (> 50% corticale erosie op beeldvorming) of neoplastische compressie van het ruggenmerg.
3. Systemische behandeling met glucocorticoïden binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering (behalve >20 mg/dag prednison of een equivalente dosis van andere hormonen ter preventie van contrastreacties tijdens radiologische onderzoeken of inhalatie of plaatselijke toediening).

4. Volgende hartaandoeningen binnen 6 maanden vóór toediening:

   1. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 45% zoals gemeten met echocardiografie (ECHO);
   2. Screening-elektrocardiogram (ECG) dat een QTcF-interval > 470 ms bij vrouwen en > 450 ms bij mannen suggereert;
   3. Instabiele angina;
   4. Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] > klasse 2);
   5. Acuut hartinfarct;
   6. Slecht gecontroleerde aritmieën;
   7. Stent-implantatie.
5. Ongecontroleerde hypertensie. (Systolische bloeddruk > 160 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg.
6. Ernstige actieve bacteriële, schimmel- of virale infectie (gedefinieerd als intraveneuze behandeling met antibacteriële, antischimmel- of antivirale geneesmiddelen vereist) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis, of een andere ernstige medische aandoening die het vermogen van de proefpersoon om het testgeneesmiddel te ontvangen zou verstoren.
7. Positieve tests op anti-humaan immunodeficiëntievirus-antilichamen of anti-syfilis-spirocheten-specifieke antilichaamtests, of actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen-positief en HBV-DNA boven de meetbare ondergrens of ≥ 500 IE/ml) of actieve hepatitis C ( gedefinieerd als HCV-antilichaampositief en HCV-RNA-positief).
8. Andere actieve tumoren of een voorgeschiedenis van behandeling voor invasieve tumoren binnen 3 jaar. Patiënten met een voorgeschiedenis van definitieve lokale therapie voor stadium I-tumoren waarvan het onwaarschijnlijk wordt geacht dat ze zullen terugkeren, zijn aanvaardbaar. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere behandeling voor carcinoom in situ (bijvoorbeeld niet-invasief) en een voorgeschiedenis van niet-melanome huidkanker kunnen worden geaccepteerd.
9. Recente antineoplastische therapie (inclusief maar niet beperkt tot chemotherapie, immuuntherapie, endocriene therapie en gerichte therapie, maar ook inclusief niet-vermelde antineoplastische therapie) ≤ 4 weken of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan de eerste dosis, of relevante bijwerkingen NCI CTCAE v5.0 > Graad 1, behalve alopecia.
10. Deelname aan een klinische proef met een ander geneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis of binnen 5 halfwaardetijden van het proefgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee korter is, en deelname aan de behandeling, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of in de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek.
11. Radiotherapie (inclusief radio-isotopentherapie zoals strontium 89) ≤ 4 weken vóór de eerste dosis of gelokaliseerde radiotherapie ≤ 1 week vóór de behandeling, of als u niet hersteld bent van de bijwerkingen van een dergelijke therapie.
12. Chirurgie binnen 4 weken vóór de eerste dosis of poliklinische chirurgie binnen 1 week vóór aanvang van de behandeling. Er is geen wachttijd na plaatsing van een kunstbloedvat.

13.Kruidengeneeskunde of Chinese geneeskunde met antitumorale activiteit binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis; 14. Eerdere graad ≥ 3 overgevoeligheid en/of contra-indicaties voor menselijke monoklonale antilichamen of fusie-eiwitten; 15. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. 16. Individuen die naar het oordeel van de onderzoeker anderszins ongeschikt zijn voor deelname aan deze klinische proef.