Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická, II. fáze hodnocení účinnosti a bezpečnosti injekce GR1802 u pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem

Kritéria zahrnutí:

1. Věk ≥18 a ≤70 let, muž nebo žena.
2. Subjekt splňuje diagnostická kritéria GINA 2021 vyžadující diagnózu astmatu po dobu alespoň 12 měsíců a splnil jedno z následujících kritérií:

(1) Subjekt dostával střední až vysokou dávku IKS v kombinaci s alespoň jedním kontrolním lékem, jako je LABA, LTRA, theofylin, po dobu alespoň 3 měsíců před základní návštěvou a udržoval stabilní léčebný režim a dávkování po dobu alespoň 1 měsíc před základní návštěvou; (2) Subjekt byl na 3. kontrolovaném léku po dobu alespoň 3 po sobě jdoucích měsíců a na stabilní dávce ≥ 1 měsíc před základní návštěvou; (3) Subjekt musí být na udržovací terapii ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávce OCS nepřetržitě po dobu alespoň 3 měsíců a musí dostávat terapii ve stabilní dávce po dobu ≥1 měsíce před základní návštěvou.

3. 35 % ≤ FEV1 před bronchodilatací naměřeno ≤ 80 % normální předpokládané hodnoty při screeningu a vstupních návštěvách.

4. Asthma Control Questionnaire-5 (ACQ-5) skóre ≥1,5 při screeningu a vstupních návštěvách.

5. Pozitivní bronchodilatační test (≥12% zvýšení FEV1 po bronchodilatanci a absolutní zvýšení FEV1 ≥200 ml) během 12 měsíců před screeningem.

6. Subjekty musí prodělat alespoň jednu těžkou exacerbaci astmatu během 12 měsíců před screeningem, definovanou jako: systémové užívání glukokortikoidů po dobu ≥3 dnů (alespoň dvojnásobek dávky současného užívání); a/nebo pohotovostní návštěva kvůli symptomům astmatu vedoucím k hospitalizaci a/nebo astma vyžadující další systémovou intervenční léčbu glukokortikoidy.

7. Ochota dodržovat požadavky protokolu studie a ochota pacienta nebo jeho zákonného zástupce podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo jiné plicní onemocnění, které může narušit funkci plic, jak posoudil zkoušející.
2. Prodělali těžkou exacerbaci astmatu během 1 měsíce před vstupní návštěvou.
3. Plicní onemocnění jiné než astma s klinicky významným dopadem na hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti potvrzené klinickými nebo zobrazovacími důkazy (např. RTG hrudníku, CT, MRI) během 12 měsíců před vstupní návštěvou.
4. Důkaz aktivní tuberkulózní infekce při screeningu.
5. Současní kuřáci nebo bývalí kuřáci, kteří přestali kouřit méně než 6 měsíců.
6. Bývalí kuřáci s historií kouření více než 10 balených let.
7. Subjekty, které měly v anamnéze zneužívání drog nebo alkoholu (zneužívání alkoholu definované jako konzumace více než 28 jednotek alkoholu za týden: 1 jednotka = 285 ml piva nebo 25 ml lihovin ≥ 40 % objemových alkoholu nebo 1 sklenice vína) v rámci 2 roky před základní návštěvou.
8. Dlouhodobé zvrácení denních spánkových vzorců (např. dlouhodobí pracovníci v nočních směnách).
9. Jedinci, kteří potřebují být z jakéhokoli důvodu léčeni neselektivními blokátory β1-adrenergních receptorů nebo kteří užívají selektivní blokátory β1-blokátorů, ale mají nestabilní dávky během 1 měsíce před základní návštěvou.
10. podstoupil IgE protilátku během 130 dnů před základní návštěvou nebo byl předtím léčen protilátkou IL-4R (např. dupilumab); a ti, kteří dostali jiná biologická léčiva během 5 poločasů (poločas je znám) nebo 6 měsíců (poločas neznámý).
11. Léčba bylinami a pCms s účinky zmírňujícími astma během 4 týdnů před základní návštěvou (kromě topických bylin).
12. Absolvoval imunoglobulinovou (IVIG) terapii, alergen-specifickou imunoterapii (SIT) během 3 měsíců před vstupní návštěvou nebo plánoval léčbu během studie.
13. Během 3 let před vstupní návštěvou podstoupil bronchiální termoplastiku nebo měl v plánu být léčen během studie.
14. Komorbidity vyžadující IKS (např. TB) nebo LABA (např. těžké srdeční onemocnění, inzulin-dependentní diabetes mellitus, nekontrolovaná hypertenze, hypertyreóza atd.), což vede ke zhoršené léčbě komorbidit.
15. Prodloužený QTc interval nebo ventrikulární tachykardie vyžadující farmakologickou léčbu.
16. Těhotné nebo kojící ženy.
17. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (kromě testu HBVDNA pod 500 IU/ml) a jádrová protilátka proti hepatitidě B (kromě testu HBVDNA pod 500 IU/ml) při screeningu; pozitivní HCV protilátka, HIV protilátka a TP-Ab (kromě těch, kteří jsou RPR nebo TRUST negativní).
18. Pacienti s existujícími nebo suspektními akutními nebo chronickými infekcemi během 4 týdnů před základní návštěvou a kteří podstoupili antibakteriální, antivirovou, antifungální, antiparazitární nebo antiprotozoální terapii.
19. Obdrželi živou nebo atenuovanou vakcínu během 12 týdnů před základní návštěvou nebo plánovali dostat živou nebo oslabenou vakcínu během období studie.
20. Transplantace životně důležitých orgánů v anamnéze (např. srdce, plíce, ledviny, játra) nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk/kostní dřeně.
21. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo autoimunitním onemocněním léčeni imunosupresivními léky (např. zánětlivé onemocnění střev, primární biliární cirhóza, systémový lupus erythematodes, roztroušená skleróza, psoriáza, Hashimotova tyreoiditida, Gravesova choroba).
22. Závažné infekce virem herpes v anamnéze, např. herpetická encefalitida, diseminovaný herpes.
23. Malignita do 5 let před vstupní návštěvou (kromě spinocelulárního karcinomu in situ, bazaliomu a cervikálního karcinomu kůže in situ, které byly kompletně léčeny bez jakékoli známky recidivy).
24. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg. Poznámka: Určeno 2 po sobě jdoucími zvýšenými hodnotami. Pokud počáteční hodnota krevního tlaku překročí tento limit, může být krevní tlak znovu změřen poté, co subjekt odpočíval ≥10 minut. Pokud je opakované měření pod limitem, je přijatelná druhá hodnota).

25. Při screeningu byly přítomny následující abnormality laboratorních testů:

    Hemoglobin <10,0 g/dl (100,0 g/l) (muži) nebo <9,0 g/dl (90,0 g/l) (ženy); počet bílých krvinek <3,0 x 109/l; počet neutrofilů <1,5 x 109/l; počet krevních destiček <100 x 109/l; alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 1,5násobek horní hranice normálu (ULN); sérový kreatinin > 1,0 násobek ULN; celkový bilirubin > 1,5 násobek ULN; alkalická fosfatáza > 1,5 násobek ULN.

26. Ženy a/nebo muži ve fertilním věku a jejich partneři, kteří odmítají: používat vysoce účinnou (ženy a jejich partneři)/účinnou (mužské subjekty a jejich partneři) antikoncepci, mají porod, program dárcovství vajíček (ženy) nebo sperma program dárcovství (muži), od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu do 6 měsíců po ukončení poslední dávky;
27. Účast na jiné klinické studii léčby během 12 týdnů před základní návštěvou.
28. Zkoušející se domnívá, že existují jakékoli podmínky, které jsou nevhodné pro účast v této studii.