Un percorso randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, di fase II che valuta l'efficacia e la sicurezza dell'iniezione GR1802 in pazienti con asma da moderato a grave

Criteri di inclusione:

1. Età ≥18 e ≤70 anni, maschio o femmina.
2. Il soggetto soddisfa i criteri diagnostici di GINA 2021 che richiedono una diagnosi di asma da almeno 12 mesi e soddisfa uno dei seguenti criteri:

(1) Il soggetto ha ricevuto una dose di ICS da medio-alta combinata con almeno un farmaco di controllo, come LABA, LTRA, teofillina, per almeno 3 mesi prima della visita basale e ha mantenuto un regime di trattamento e un dosaggio stabili per almeno 1 mese prima della visita basale; (2) Il soggetto ha assunto un terzo farmaco controllato per almeno 3 mesi consecutivi e una dose stabile per ≥ 1 mese prima della visita basale; (3) Il soggetto deve essere stato in terapia di mantenimento con ≤10 mg/giorno di prednisone o dose equivalente di OCS ininterrottamente per almeno 3 mesi e aver ricevuto terapia a una dose stabile per ≥ 1 mese prima della visita basale.

3. 35% ≤ FEV1 pre-broncodilatatore misurato ≤ 80% del valore normale previsto alle visite di screening e al basale.

4. Punteggio dell'Asthma Control Questionnaire-5 (ACQ-5) ≥ 1,5 alle visite di screening e al basale.

5. Un test di broncodilatazione positivo (aumento ≥ 12% del FEV1 post-broncodilatatore e un aumento assoluto del FEV1 ≥ 200 mL) entro 12 mesi prima dello screening.

6. I soggetti devono aver manifestato almeno un evento grave di esacerbazione dell'asma nei 12 mesi prima dello screening, definito come: uso sistemico di glucocorticoidi per ≥ 3 giorni (almeno il doppio della dose di uso corrente); e/o una visita di emergenza a causa di sintomi di asma che hanno comportato il ricovero ospedaliero e/o asma che richiede una terapia di intervento con glucocorticoidi sistemici aggiuntivi.

7. Disponibilità a seguire i requisiti del protocollo di studio e disponibilità del paziente o del suo rappresentante legale a firmare un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) o altra malattia polmonare che può compromettere la funzione polmonare, a giudizio dello sperimentatore.
2. Hanno manifestato un evento grave di riacutizzazione dell'asma entro 1 mese prima della visita basale.
3. Malattia polmonare diversa dall'asma con impatto clinicamente significativo sull'efficacia o sulla valutazione della sicurezza confermata da prove cliniche o di imaging (ad esempio radiografia del torace, TC, risonanza magnetica) entro 12 mesi prima della visita basale.
4. Evidenza di infezione tubercolare attiva allo screening.
5. Fumatori attuali o ex fumatori che hanno smesso di fumare da meno di 6 mesi.
6. Ex fumatori con una storia di fumo superiore a 10 pacchetti-anno.
7. Soggetti con storia di abuso di droghe o alcol (abuso di alcol definito come consumo di più di 28 unità di alcol a settimana: 1 unità = 285 ml di birra o 25 ml di superalcolici ≥ 40% di alcol in volume o 1 bicchiere di vino) entro 2 anni prima della visita basale.
8. Inversione a lungo termine dei modelli di sonno quotidiano (ad esempio, lavoratori notturni a lungo termine).
9. Soggetti che necessitano di essere trattati con bloccanti dei recettori β1 adrenergici non selettivi per qualsiasi motivo o che assumono β1 bloccanti selettivi ma hanno dosi instabili nel mese precedente la visita basale.
10. È stato sottoposto a un anticorpo IgE entro 130 giorni prima della visita basale o ha ricevuto un precedente trattamento con un anticorpo IL-4R (ad esempio dupilumab); e coloro che hanno ricevuto altri farmaci biologici entro 5 emivite (emivita nota) o 6 mesi (emivita sconosciuta).
11. Trattamento con erbe e PCMS con effetti di alleviamento dell'asma entro 4 settimane prima della visita basale (eccetto erbe topiche).
12. - Sono stati sottoposti a terapia con immunoglobuline (IVIG), immunoterapia allergene-specifica (SIT) nei 3 mesi precedenti la visita basale o hanno pianificato di essere trattati con la terapia durante lo studio.
13. Sono stati sottoposti a termoplastica bronchiale entro 3 anni prima della visita basale o hanno pianificato di essere trattati con la terapia durante lo studio.
14. Comorbidità che richiedono ICS (ad es. TBC) o LABA (ad es. cardiopatie gravi, diabete mellito insulino-dipendente, ipertensione non controllata, ipertiroidismo, ecc.) con conseguente compromissione del trattamento delle comorbidità.
15. Intervallo QTc prolungato o tachicardia ventricolare che richiede trattamento farmacologico.
16. Donne in gravidanza o in allattamento.
17. Positività all'antigene di superficie dell'epatite B (ad eccezione del test HBVDNA inferiore a 500 UI/ml) e all'anticorpo core dell'epatite B (ad eccezione del test HBVDNA inferiore a 500 UI/ml) allo screening; anticorpi HCV positivi, anticorpi HIV e TP-Ab (ad eccezione di coloro che sono RPR o TRUST negativi).
18. Quelli con infezioni acute o croniche esistenti o sospette nelle 4 settimane precedenti la visita di base e che hanno ricevuto terapia antibatterica, antivirale, antifungina, antiparassitaria o antiprotozoica.
19. - Ricevuto vaccino vivo o attenuato entro 12 settimane prima della visita basale o programmato di ricevere un vaccino vivo o attenuato durante il periodo di studio.
20. Storia di trapianto di organi vitali (ad es. cuore, polmone, rene, fegato) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche/midollo osseo.
21. Pazienti con malattie autoimmuni attive o malattie autoimmuni in trattamento con farmaci immunosoppressori (ad es. malattia infiammatoria intestinale, cirrosi biliare primitiva, lupus eritematoso sistemico, sclerosi multipla, psoriasi, tiroidite di Hashimoto, morbo di Graves).
22. Storia di gravi infezioni da virus dell'herpes, ad esempio encefalite erpetica, herpes disseminato.
23. Tumori maligni entro 5 anni prima della visita basale (eccetto carcinoma squamoso in situ, carcinoma basocellulare e carcinoma cervicale in situ della pelle, che sono stati completamente trattati senza alcun segno di recidiva).
24. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg. Nota: determinato da 2 letture elevate consecutive. Se la lettura iniziale della pressione sanguigna supera questo limite, la pressione sanguigna può essere misurata nuovamente dopo che il soggetto ha riposato per ≥ 10 minuti. Se la misurazione ripetuta è inferiore al limite, il secondo valore è accettabile).

25. Allo screening erano presenti le seguenti anomalie nei test di laboratorio:

    Emoglobina <10,0 g/dL (100,0 g/L) (uomini) o <9,0 g/dL (90,0 g/L) (donne); conta dei globuli bianchi <3,0×109/L; conta dei neutrofili <1,5 x 109 /L; conta piastrinica <100 x 109 /L; alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); creatinina sierica > 1,0 volte ULN; bilirubina totale > 1,5 volte ULN; fosfatasi alcalina > 1,5 volte ULN.

26. Donne e/o uomini in età fertile e loro partner che rifiutano di: utilizzare contraccettivi altamente efficaci (soggetti di sesso femminile e i loro partner)/efficaci (soggetti di sesso maschile e i loro partner), avere un programma di gravidanza, di donazione di ovuli (femmine) o di spermatozoi programma di donazione (maschi), dal momento della firma del Modulo di Consenso Informato fino a 6 mesi dopo la fine dell'ultima dose;
27. Partecipazione ad un altro trattamento di sperimentazione clinica entro 12 settimane prima della visita basale.
28. Lo sperimentatore ritiene che esistano condizioni inappropriate per partecipare a questo studio.