Ein randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter, multizentrischer Phase-II-Test zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der GR1802-Injektion bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 und ≤70 Jahre, männlich oder weiblich.
2. Der Proband erfüllt die Diagnosekriterien von GINA 2021, die eine Asthmadiagnose seit mindestens 12 Monaten erfordern, und erfüllt eines der folgenden Kriterien:

(1) Der Proband hat mindestens drei Monate vor dem Basisbesuch ICS in mittlerer bis hoher Dosis in Kombination mit mindestens einem Kontrollmedikament wie LABA, LTRA oder Theophyllin erhalten und hat das Behandlungsschema und die Dosierung mindestens einen Monat lang stabil gehalten Monat vor dem Basisbesuch; (2) Der Proband hat vor dem Basisbesuch mindestens 3 aufeinanderfolgende Monate lang ein drittes kontrolliertes Medikament und ≥ 1 Monat lang eine stabile Dosis eingenommen; (3) Der Proband muss mindestens 3 Monate lang ununterbrochen eine Erhaltungstherapie mit ≤ 10 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis OCS erhalten haben und vor dem Basisbesuch ≥ 1 Monat lang eine Therapie mit einer stabilen Dosis erhalten haben.

3. 35 % ≤ FEV1 vor dem Bronchodilatator, gemessen ≤ 80 % des normalen vorhergesagten Werts beim Screening und bei Baseline-Besuchen.

4. Asthma-Kontrollfragebogen 5 (ACQ-5) erzielt beim Screening und bei Baseline-Besuchen einen Wert von ≥1,5.

5. Ein positiver Bronchodilatationstest (≥12 % Anstieg des FEV1 nach Bronchodilatator und ein absoluter FEV1-Anstieg von ≥200 ml) innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.

6. Die Probanden müssen innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening mindestens ein schweres Asthma-Exazerbationsereignis erlebt haben, definiert als: systemische Anwendung von Glukokortikoiden für ≥3 Tage (mindestens das Doppelte der aktuellen Dosis); und/oder ein Notfallbesuch aufgrund von Asthmasymptomen, die zu einem Krankenhausaufenthalt führen, und/oder Asthma, das eine zusätzliche systemische Glukokortikoid-Interventionstherapie erfordert.

7. Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls zu befolgen und Bereitschaft des Patienten oder seines/ihres gesetzlichen Vertreters, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder andere Lungenerkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Lungenfunktion beeinträchtigen kann.
2. innerhalb eines Monats vor dem Erstbesuch eine schwere Asthma-Exazerbation erlebt haben.
3. Andere Lungenerkrankungen als Asthma mit klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder Sicherheitsbewertung, bestätigt durch klinische oder bildgebende Beweise (z. B. Röntgenaufnahme des Brustkorbs, CT, MRT) innerhalb von 12 Monaten vor dem Basisbesuch.
4. Nachweis einer aktiven Tuberkulose-Infektion beim Screening.
5. Aktuelle Raucher oder ehemalige Raucher, die vor weniger als 6 Monaten mit dem Rauchen aufgehört haben.
6. Ehemalige Raucher mit einer Rauchergeschichte von mehr als 10 Packungsjahren.
7. Personen, bei denen in der Vergangenheit Drogen- oder Alkoholmissbrauch aufgetreten ist (Alkoholmissbrauch ist definiert als Konsum von mehr als 28 Einheiten Alkohol pro Woche: 1 Einheit = 285 ml Bier oder 25 ml Spirituosen ≥40 Vol.-% Alkohol oder 1 Glas Wein). 2 Jahre vor dem Basisbesuch.
8. Langfristige Umkehrung der täglichen Schlafmuster (z. B. Langzeitarbeiter in der Nachtschicht).
9. Probanden, die aus irgendeinem Grund mit nicht-selektiven β1-adrenergen Rezeptorblockern behandelt werden müssen oder die selektive β1-Blocker einnehmen, deren Dosen jedoch im letzten Monat vor dem Basisbesuch instabil waren.
10. innerhalb von 130 Tagen vor dem Basisbesuch einen IgE-Antikörper erhalten oder zuvor eine Behandlung mit einem IL-4R-Antikörper (z. B. Dupilumab) erhalten haben; und diejenigen, die andere Biologika innerhalb von 5 Halbwertszeiten (Halbwertszeit bekannt) oder 6 Monaten (Halbwertszeit unbekannt) erhalten haben.
11. Behandlung mit Kräutern und pCms mit asthmalindernder Wirkung innerhalb von 4 Wochen vor dem Basisbesuch (außer topische Kräuter).
12. Sie haben sich innerhalb von 3 Monaten vor dem Basisbesuch einer Immunglobulin-Therapie (IVIG) oder einer allergenspezifischen Immuntherapie (SIT) unterzogen oder planen, sich während der Studie mit der Therapie behandeln zu lassen.
13. Hat sich innerhalb von 3 Jahren vor dem Basisbesuch einer Bronchialthermoplastie unterzogen oder plant, sich während der Studie mit der Therapie behandeln zu lassen.
14. Komorbiditäten, die eine ICS erfordern (z. B. TB) oder LABA (z.B. schwere Herzerkrankungen, insulinabhängiger Diabetes mellitus, unkontrollierter Bluthochdruck, Hyperthyreose usw.), was zu einer beeinträchtigten Behandlung der Komorbiditäten führt.
15. Verlängertes QTc-Intervall oder ventrikuläre Tachykardie, die eine pharmakologische Behandlung erfordern.
16. Schwangere oder stillende Frauen.
17. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (außer beim HBVDNA-Test unter 500 IU/ml) und Hepatitis-B-Kernantikörper (außer beim HBVDNA-Test unter 500 IU/ml) beim Screening; positiver HCV-Antikörper, HIV-Antikörper und TP-Ab (außer diejenigen, die RPR- oder TRUST-negativ sind).
18. Personen mit bestehenden oder vermuteten akuten oder chronischen Infektionen in den 4 Wochen vor dem Basisbesuch und die eine antibakterielle, antivirale, antimykotische, antiparasitäre oder antiprotozoische Therapie erhalten haben.
19. Sie haben innerhalb von 12 Wochen vor dem Basisbesuch einen Lebendimpfstoff oder einen abgeschwächten Impfstoff erhalten oder haben geplant, während des Studienzeitraums einen Lebendimpfstoff oder einen abgeschwächten Impfstoff zu erhalten.
20. Vorgeschichte lebenswichtiger Organtransplantationen (z. B. Herz, Lunge, Niere, Leber) oder hämatopoetische Stammzell-/Knochenmarktransplantation.
21. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen, die mit immunsuppressiven Medikamenten (z. B. entzündliche Darmerkrankung, primäre biliäre Zirrhose, systemischer Lupus erythematodes, Multiple Sklerose, Psoriasis, Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow).
22. Vorgeschichte schwerer Herpesvirus-Infektionen, z. B. Herpesenzephalitis, disseminierter Herpes.
23. Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Basisbesuch (außer Plattenepithelkarzinom in situ, Basalzellkarzinom und Zervixkarzinom in situ der Haut, die vollständig ohne Anzeichen eines Wiederauftretens behandelt wurden).
24. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg). Hinweis: Bestimmt durch 2 aufeinanderfolgende erhöhte Messwerte. Wenn der anfängliche Blutdruckwert diesen Grenzwert überschreitet, kann der Blutdruck erneut gemessen werden, nachdem der Proband ≥ 10 Minuten geruht hat. Liegt die wiederholte Messung unter dem Grenzwert, ist der zweite Wert akzeptabel.

25. Beim Screening lagen die folgenden Labortestauffälligkeiten vor:

    Hämoglobin <10,0 g/dl (100,0 g/l) (Männer) oder <9,0 g/dl (90,0 g/l) (Frauen); Anzahl der weißen Blutkörperchen <3,0×109/L; Neutrophilenzahl <1,5 x 109 /L; Thrombozytenzahl <100 x 109 /L; Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); Serumkreatinin > 1,0-faches ULN; Gesamtbilirubin > 1,5-faches ULN; alkalische Phosphatase > 1,5-fache ULN.

26. Frauen und/oder Männer im gebärfähigen Alter und ihre Partner, die sich weigern, eine hochwirksame (weibliche Probanden und ihre Partner)/wirksame (männliche Probanden und ihre Partner) Empfängnisverhütung anzuwenden, an einem Schwangerschafts-, Eizellspendeprogramm (Frauen) oder einem Samenspendeprogramm teilzunehmen Spendeprogramm (Männer), ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach Ende der letzten Dosis;
27. Teilnahme an einer anderen klinischen Studienbehandlung innerhalb von 12 Wochen vor dem Basisbesuch.
28. Der Prüfer ist der Ansicht, dass irgendwelche Bedingungen vorliegen, die für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sind.