RDW, Kinetika krevních destiček a výsledek přežití u hospitalizovaných pacientů s Covid-19. (HEMLABFORCOV19)

ÚVOD - KONCEPCE MYŠLENKY STYDIE Erytrocytový index RDW je parametr červených krvinek, vyjadřuje anizocytózu v populaci červené krve (11,5-14,5 %) a jeho hodnoty jsou stanoveny v rutinním krevním obrazu 25 parametrů. (1,2,3) Lékařská literatura ukazuje, že zvýšená RDW je spojena se zvýšeným rizikem úmrtí u řady patologických stavů, srdečních onemocnění, plicních onemocnění, mrtvice, sepse, rakoviny.(4,5,6,7 ) S náporem publikací týkajících se onemocnění Covid-19 existuje rozsáhlý odkaz na vztah RDW se závažností a úmrtností onemocnění. (8,9,10,11,12,13) ​​Podobně nižší počet krevních destiček (PLT) – trombocytopenie je běžná u onemocnění Covid-19 prostřednictvím různých mechanismů a souvisí s jeho závažností a výsledkem, jak je uvedeno v systematickém přehled 24 studií,(14), ale také v metaanalýze 9 studií, kde i přes velkou heterogenitu mezi nimi byl pozorován výraznější pokles krevních destiček v nepřeživší.(15,16,17) Kromě toho, ačkoli onemocnění covid-19 postihuje především dýchací soustavu a může vést k respiračnímu selhání, přichází také s vysokým počtem trombóz se zvýšenými D-dimery a nálezy mikrotrombózy v plicích nebo jiných orgánech postiženého zemřelého. Ke koagulopatii onemocnění covid-19, která se podobá, ale není totožná s jinými poruchami koagulace, jako je sepse-DIC (SIC/DIC), hemofagocytární syndrom (HPS), antifosfolipidový syndrom (APS) a trombotická mikroangiopatie (TMA),(18) přispívá k nadměrné aktivaci krevních destiček a imunotrombóze, která se často vyskytuje u těžkého onemocnění covid-19.(19) V systematickém přehledu Danielse a kolegů bylo nalezeno 32 studií, které zkoumaly markery související s velikostí krevních destiček (Platelet Volume Indexes, PVI) ve vztahu k závažnosti nebo úmrtnosti onemocnění covid-19.(20) Parametry PVI v těchto studiích zahrnovaly kromě počtu trombocytů PLT a MPV i další, jako je PDW, P-LCR, LMR, MPR, v různé míře a kombinaci. Výsledky ukázaly obecný trend, že vysoké hodnoty těchto markerů jsou spojeny se závažností onemocnění a mortalitou.(20) 14 studií tohoto přehledu uvádělo významné rozdíly ve výchozích hodnotách PVI mezi těžkým a mírným onemocněním covid-19, ačkoli longitudinální studie ukázaly různé trendy v těchto destičkových markerech.(20) V posledních letech se vědci zajímali o poměr trombocytárního indexu MPV/PLT (odvozený od poměru středního objemu trombocytů k počtu trombocytů) jako specifický marker systémové trombogenity na bázi trombocytů.(21,22,23)

CÍL STUDIE Naše studie bude zkoumat vztah indexu červených krvinek RDW, počtu trombocytů PLT a indexu trombocytů MPV/PLT s rizikem mortality u hospitalizovaných pacientů se SARS-COV2, při vstupu, propuštění, 1. týden, 2. týdne, stejně jako celkovou dobu hospitalizace. V Řecku nejsou žádné další zprávy o tomto problému.

Pokud existuje souvislost a my určíme hraniční hodnoty, mohli bychom navrhnout, že hematologická laboratoř může mít potenciál pomoci při časném screeningu a prognóze onemocnění COVID-19.

Protokol studie a skupina pacientů Registrovaní pacienti s diagnózou SARS-Cov-2 jsou buď přímo přijati do Všeobecné nemocnice Sismanoglio - A.Fleming, nebo přicházejí na pokračování v léčbě z jiných nemocnic 1. zdravotní oblasti Attica, zejména jako: G. Gennimatas GH, Evangelismos GH, Konstantopoulio GH, Laiko GH, Erythros GH, Alexandra GH, Ippokrateio GH, Attikon GH, s informačními poznámkami a laboratorními údaji při jejich přijetí a hospitalizaci.

Hematologické laboratorní testy byly provedeny na hematologických analyzátorech, které podléhají interní a externí kontrole kvality. Pokud jde o všeobecnou nemocnici Sismanoglio - A. Fleming, byly použity analyzátory hematologie a hemostázy ADVIA 2-120, Sysmex Ca-1500, BCS XP od společnosti Siemens Healthineers a SYSMEX XE 2100 od společnosti Roche Diagnostics.

Pacienti budou zařazováni podle věku, pohlaví, komorbidit, závažnosti onemocnění covid-19, výsledku (zlepšení nebo úmrtí), RDW, PLT, poměru MPV/PLT, parametrů, při vstupu, propuštění a průměrných hodnot trvání hospitalizace. Pro sledování trendu parametrů budou stanoveny a zaznamenány průměrné hodnoty PLT, poměr MPV/PLT 1. a 2. týdne hospitalizace, nadirové hodnoty PLT, střední a nadirové hodnoty lymfocytů (absolutní počet, procento % a kdy), střední a zenitové hodnoty CRP a D-dimerů, stejně jako skóre pro DIC zemřelého na základě kritérií ISTH.(24) (Tabulka 1) Poměr MPV/PLT je definován a vypočítán jako: : Hodnota MPV (fl)x100/ PLT na 1000/μl

Intervaly 1. a 2. týdne byly zajímavé, protože mezi 7. a 14. dnem od počátku onemocnění dochází k prudkému nárůstu klinických projevů s výrazným zvýšením mediátorů zánětu a cytokinů. (25) Budou stanoveny a zaznamenány hodnoty D-dimeru (produktů degradace fibrinu) jako ukazatele endovaskulární trombózy a jako nezávislý prediktor rizika úmrtnosti u onemocnění covid-19. (26) Zaznamenávají se také hodnoty lymfocytů (průměr, absolutní počet, procento % nadir a kdy), protože lymfopenie je převládajícím nálezem u nejzávažnějších případů onemocnění covid-19 (15, 27, 28, 29) a sekvenční hodnocení dynamika lymfocytů může být prediktivní pro výsledek pacienta.(28) Hodnota CRP (průměr, zenit a kdy) se určuje a zaznamenává jako indikátor zánětu, zvláště vysoké v cytokinové bouři, která se může objevit u pacientů s covid-19 a je spojena s úmrtností na onemocnění. (30) Klasifikace pacientů na mírné/střední a závažné/kritické onemocnění covid-19 bylo založeno na kritériích Řecké národní organizace veřejného zdraví (EODY).(31) Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru SAS pro Windows verze 9.4 (SAS Institute Inc, NC, USA). Pro analýzu proměnných vyjádřených jako číselné hodnoty, tj. kvantitativní data (např. věk, RDW, PLT atd.) a specificky pro identifikaci rozdílů mezi přeživšími a nepřeživšími, se očekává, že statistická analýza bude provedena pomocí Mann-Whitney U zkušební metoda. V případě, že data dodržují normální rozdělení, jak je vyhodnoceno Kolmogorov-Smirnovovým testem, pak bude použita metoda t-testu. Pro hodnocení rozdílů ve vyjádření RDW a PLTs a poměru MPV/PLT nebo jiných číselných údajů v různých skupinách (např. různé věkové skupiny) bude použita Kruskal Wallisova metoda a v případě normality bude aplikován ANOVA test. Rozdíly v kategoriálních datech ve studijních skupinách (např. pohlaví, věkové skupiny atd.) budou testovány 2x testem a v případě potřeby i Fisherovým exaktním testem.

Hladina statistické významnosti je nastavena na <0,05 (P <0,05) a všechny testy budou oboustranné.

Nakonec se statistická analýza skládá z deskriptivní statistiky, tj. pro číselné proměnné měření centrálních hodnot a rozptyl, jako je střední hodnota, medián, směrodatná odchylka a kvartil 1 a 3 (Q1 a Q3), a pro kategorické proměnné zahrnuje procenta a 95% spolehlivost. intervalech. Pro inferenční statistiku bude vyhodnocena hypotéza, že RDW a PLT, poměr MPV/PLT, hodnoty jako prognostické markery pro konečné výsledky hospitalizovaných pacientů s COVID-19.

Reference

1. Dacie a Lewis Praktická hematologie 12. vydání – 11. srpna 2016 Barbara Bain, Imelda Bates, Mike Laffan Indexy červených krvinek, Variace v objemech červených krvinek: Šířka distribuce červených krvinek, 35-37
2. Naveen Kakkar, Manisha Makkar, Cytogramy červených krvinek generované automatickým hematologickým analyzátorem ADVIA 120: Charakteristické vzory v běžných hematologických podmínkách, Laboratorní medicína, svazek 40, vydání 9, září 2009, strany 549-555, https://doi.org/ 10.1309/LM23R7FULSTUJSJD
3. Test šířky distribuce červených krvinek (RDW), Medscape Aktualizováno: 13. června 2022 Choladda Vejabhuti Curry, MD; Vedoucí redaktor: Daniela Hermelin, MD
4. Perlstein TS, Weuve J, Pfeffer MA, Beckman JA. Šířka distribuce červených krvinek a riziko úmrtnosti v komunitní prospektivní kohortě. Arch Intern Med. 2009;169(6):588-594. doi: 10.1001/archinternmed. 2009,55 [bezplatný článek PMC] [PubMed]
5. Bazick HS, Chang D, Mahadevappa K, Gibbons FK, Christopher KB. Šířka distribuce červených krvinek a mortalita ze všech příčin u kriticky nemocných pacientů. Crit Care Med. 2011 Aug;39(8):1913-21. doi: 10.1097/ CCM. 0b013e31821b85c6. PMID: 21532476; PMCID: PMC4427349.
6. Patel KV, Ferrucci L, Ershler WB, Longo DL, Guralnik JM. Šířka distribuce červených krvinek a riziko úmrtí u dospělých ve středním a vyšším věku. Arch Intern Med. 2009;169(5):515-523. doi: 10.1001/archinternmed.2009.11
7. Zhang L, Yu CH, Guo KP, Huang CZ, Mo LY. Prognostická úloha šířky distribuce červených krvinek u pacientů se sepsí: systematický přehled a metaanalýza. BMC Immunol. 6. července 2020; 21 (1): 40. doi: 10.1186/s12865-020-00369-6. PMID: 32631218; PMCID: PMC7339553.
8. Foy BH, Carlson JCT, Reinertsen E, Padros I Valls R, Pallares Lopez R, Palanques-Tost E, Mow C, Westover MB, Aguirre AD, Higgins JM. Asociace šířky distribuce červených krvinek s rizikem úmrtnosti u hospitalizovaných dospělých s infekcí SARS-CoV-2. JAMA Netw Open. 1. září 2020; 3(9):e2022058. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.22058. PMID: 32965501; PMCID: PMC7512057
9. Henry BM, Benoit JL, Benoit S, Pulvino C, Berger BA, Olivera MHS, Crutchfield CA, Lippi G. Šířka distribuce červených krvinek (RDW) předpovídá závažnost COVID-19: Prospektivní observační studie z Cincinnati SARS-CoV- 2 Kohorta oddělení pohotovosti. Diagnostika (Basilej). 21. srpna 2020; 10 (9): 618. doi: 10.3390/diagnostika10090618. PMID: 32825629; PMCID: PMC7554711.
10. Lippi G, Henry BM, Sanchis-Gomar F. Distribuce červených krvinek je významným prediktorem závažného onemocnění u koronavirové choroby 2019. Acta Haematol. 2021;144(4):360-364. doi: 10.1159/000510914. Epub 2020, 25. srpna. PMID: 32841949; PMCID: PMC7490490.
11. Karampitsakos T, Akinosoglou K, Papaioannou O, Panou V, Koromilias A, Bakakos P, Loukides S, Bouros D, Gogos C, Tzouvelekis A. Zvýšená šířka distribuce červených krvinek je spojena se závažností onemocnění u hospitalizovaných dospělých s infekcí SARS-CoV-2 : Observační multicentrická studie. Přední Med (Lausanne). 11. prosince 2020;7:616292. doi: 10.3389/fmed.2020.616292. PMID: 33363191; PMCID: PMC7759673.
12. Lagadinou M, Gkentzi D, Marangos MN, Paliogianni F, Solomou EE. Šířka distribuce červených krvinek: Další prognostický faktor pro COVID-19? Clin Hematol Int. 10. dubna 2021; 3 (2): 69-71. doi: 10.2991/chi.k.210404.001. PMID: 34595468; PMCID: PMC8432399.
13. Banon T, Wortsman J, Ben Moshe S, Gazit S, Peretz A, Ben Tov A, Chodick G, Perez G, Patalon T. Hodnocení šířky distribuce červených krvinek z komunitních krevních testů jako prediktor hospitalizace a mortality u dospělých se SARS -CoV-2: kohortová studie. Ann Med. Prosinec 2021;53(1):1410-1418. doi: 10.1080/07853890.2021.1968484. PMID: 34409900; PMCID: PMC8381942.
14. Zong X, Gu Y, Yu H, Li Z, Wang Y. Trombocytopenie je spojena se závažností a výsledkem COVID-19: Aktualizovaná metaanalýza 5637 pacientů s vícenásobnými výsledky. Lab Med. 4. ledna 2021;52(1):10-15. doi: 10.1093/labmed/lmaa067. PMID: 32929506; PMCID: PMC7543465
15. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, Kastritis E, Sergentanis TN, Politou M, Psaltopoulou T, Gerotziafas G, Dimopoulos MA. Hematologické nálezy a komplikace COVID-19. Am J Hematol. červenec 2020;95(7):834-847. doi: 10.1002/ajh.25829. Epub 23. května 2020. PMID: 32282949; PMCID: PMC7262337.
16. Lippi G, Plebani M, Henry BM. Trombocytopenie je spojena se závažnými infekcemi koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19): metaanalýza. Clin Chim Acta. červenec 2020;506:145-148. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022. Epub 2020, 13. března. PMID: 32178975; PMCID: PMC7102663.
17. Klinické charakteristiky Coronavirus Disease 2019 v Číně: Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. N Engl J Med. 28. února 2020 [Online před tiskem] DOI: 10.1056/NEJMoa2002032. J Emerg Med. 2020 duben;58(4):711-2. doi: 10.1016/j.jemermed.2020.04.004. Epub 2020, 3. června. PMCID: PMC7266766
18. Iba T, Levy JH, Connors JM, Warkentin TE, Thachil J, Levi M. Jedinečné charakteristiky koagulopatie COVID-19. Kritická péče [Internet]. 24. června 2020. Dostupné z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7301352/
19. Du F, Liu B, Zhang S. COVID-19: role nadměrného uvolňování cytokinů a potenciální down-regulace ACE2 při podpoře hyperkoagulačního stavu spojeného se závažným onemocněním. Journal of Thrombosis and Trombolysis. 16. července 2020;51(2):313-29.
20. Daniels S, Wei H, van Tongeren M, Denning DW. Jsou ukazatele objemu krevních destiček klinické použití u COVID-19? Systematický přehled. Přední Cardiovasc Med. 18. října 2022; 9:1031092. doi: 10.3389/fcvm.2022.1031092. PMID: 36329999; PMCID: PMC9623063.
21. Azab B, Torbey E, Singh J, Akerman M, Khoueiry G, McGinn JT, Widmann WD, Lafferty J. Poměr středního objemu trombocytů/počet trombocytů jako prediktor dlouhodobé mortality po infarktu myokardu bez ST elevace. Krevní destičky. 2011;22(8):557-66. doi: 10.3109/09537104.2011.584086. Epub 2011, 30. června. PMID: 21714700.
22. D.H. Shin, S.Y. Rhee, H. J. Jeon, J. Y. Park, S.W. Kang, J. Oh Zvýšení poměru středního objemu trombocytů/počtu trombocytů je spojeno se selháním cévního přístupu u hemodialyzovaných pacientů PLoS One, 12 (2017), s. e0170357
23. G.H. Oh, S.P. Chung, Y.S. Park, J.H. Hong, H.S. Lee, H.S. Chung a kol. Poměr průměrného objemu trombocytů k počtu trombocytů jako slibný prediktor časné mortality u těžké sepse Shock, 47 (2017), pp. 323-330
24. Levi M, Toh CH, Thachil J, Watson HG. Pokyny pro diagnostiku a léčbu diseminované intravaskulární koagulace. Britský výbor pro standardy v hematologii. Br J Haematol. 2009 duben;145(1):24-33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07600.x. Epub 2009, 12. února. PMID: 19222477.
25. Li T, Lu H, Zhang W. Klinické pozorování a léčba pacientů s COVID-19. Objevující se mikroby infikují. Prosinec 2020;9(1):687-690. doi: 10.1080/22221751.2020.1741327. PMID: 32208840; PMCID: PMC7103696.
26. Tahir Huyut M, Huyut Z, İlkbahar F, Mertoğlu C. Jaký je dopad a účinnost rutinních imunologických, biochemických a hematologických biomarkerů jako prediktorů úmrtnosti na COVID-19? Int Immunopharmacol. dubna 2022;105:108542. doi: 10.1016/j.intimp.2022.108542. Epub 2022 Jan 17. Erratum in: Int Immunopharmacol. říjen 2023;123:110821. PMID: 35063753; PMCID: PMC8761578
27. Zhao Q, Meng M, Kumar R, Wu Y, Huang J, Deng Y, Weng Z, Yang L. Lymfopenie je spojena se závažnými infekcemi koronavirovým onemocněním 2019 (COVID-19): Systémový přehled a metaanalýza. Int J Infect Dis. Červenec 2020;96:131-135. doi: 10.1016/j.ijid.2020.04.086. Epub 2020 4. května PMID: 32376308; PMCID: PMC7196544.
28. Tan L, Wang Q, Zhang D, Ding J, Huang Q, Tang YQ, Wang Q, Miao H. Lymfopenie předpovídá závažnost onemocnění COVID-19: popisná a prediktivní studie. Signal Transduct Target Ther. 27. března 2020; 5 (1): 33. doi: 10.1038/s41392-020-0148-4. Erratum in: Signal Transduct Target Ther. 29. dubna 2020; 5 (1): 61. PMID: 32296069; PMCID: PMC7100419.
29. Bhatraju PK, Ghassemieh BJ, Nichols M, Kim R, Jerome KR, Nalla AK, Greninger AL, Pipavath S, Wurfel MM, Evans L, Kritek PA, West TE, Luks A, Gerbino A, Dale CR, Goldman JD, O' Mahony S, Mikacenic C. Covid-19 u kriticky nemocných pacientů v regionu Seattle – Případová řada. N Engl J Med. 21. května 2020; 382(21): 2012-2022. doi: 10.1056/NEJMoa2004500. Epub 2020, 30. března. PMID: 32227758; PMCID: PMC7143164.
30. Zhang JJ, Cao YY, Tan G, Dong X, Wang BC, Lin J, Yan YQ, Liu GH, Akdis M, Akdis CA, Gao YD. Klinické, radiologické a laboratorní charakteristiky a rizikové faktory závažnosti a mortality 289 hospitalizovaných pacientů s COVID-19. Alergie. únor 2021;76(2):533-550. doi: 10.1111/all.14496. Epub 2020, 24. srpna. PMID: 32662525; PMCID: PMC7404752.
31. : https://eody.gov.gr/wp-content/uploads/2022/04/covid_19_algorithmos-mi-nosileuomenon_20220404.pdf