RDW, kinetyka płytek krwi i wynik przeżycia u hospitalizowanych pacjentów z Covid-19. (HEMLABFORCOV19)

WSTĘP - KONCEPCJA Idei STYDY Indeks erytrocytarny RDW jest parametrem krwinek czerwonych, wyrażającym anizocytozę w populacji krwinek czerwonych (11,5-14,5%) a jego wartości określa się w rutynowej morfologii krwi 25 parametrów. (1,2,3) Literatura medyczna pokazuje, że podwyższony RDW wiąże się ze zwiększonym ryzykiem śmierci z powodu szeregu stanów patologicznych, chorób serca, chorób płuc, udaru, posocznicy, raka.(4,5,6,7 ) Wraz z pojawieniem się publikacji na temat choroby Covid-19 pojawia się wiele odniesień do związku RDW z ciężkością i śmiertelnością choroby. (8,9,10,11,12,13) ​​Podobnie niższa liczba płytek krwi (PLT) – małopłytkowość jest powszechna w chorobie Covid-19 na skutek różnych mechanizmów i jest powiązana z jej ciężkością i przebiegiem, jak stwierdzono w systematycznym badaniu przegląd 24 badań(14), ale także w metaanalizie 9 badań, w których pomimo dużej heterogeniczności między nimi, większy spadek liczby płytek krwi zaobserwowano u osoby, które nie przeżyły.(15,16,17) Ponadto, chociaż choroba Covid-19 atakuje głównie układ oddechowy i może prowadzić do niewydolności oddechowej, wiąże się z dużą liczbą zakrzepów z podwyższonymi D-dimerami i mikrozakrzepicą w płucach lub innych narządach zmarłego. Do koagulopatii w chorobie Covid-19, która przypomina, ale nie jest identyczna, z innymi zaburzeniami krzepnięcia, takimi jak posocznica-DIC (SIC/DIC), zespół hemofagocytarny (HPS), zespół antyfosfolipidowy (APS) i mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)(18) przyczynia się do nadmiernej aktywacji płytek krwi i immunozakrzepicy, która często występuje w ciężkiej chorobie Covid-19.(19) W systematycznym przeglądzie przeprowadzonym przez Danielsa i współpracowników znaleziono 32 badania, w których badano markery związane z wielkością płytek krwi (wskaźniki objętości płytek krwi, PVI) w odniesieniu do ciężkości lub śmiertelności choroby covid-19.(20). Parametry PVI w tych badaniach obejmowały, oprócz liczby płytek krwi PLT i MPV, inne, takie jak PDW, P-LCR, LMR, MPR, w różnym stopniu i kombinacji. Wyniki wykazały ogólną tendencję, że wysokie wartości tych markerów są powiązane z ciężkością choroby i śmiertelnością.(20) W 14 badaniach objętych przeglądem odnotowano istotne różnice w wyjściowych wartościach PVI pomiędzy ciężką i łagodną chorobą Covid-19, chociaż badania podłużne wykazały różne tendencje w zakresie tych markerów płytek krwi.(20). W ostatnich latach badacze zainteresowali się wskaźnikiem płytek krwi i stosunkiem MPV/PLT (wyprowadzonym ze stosunku średniej objętości płytek krwi do liczby płytek krwi) jako specyficznym markerem ogólnoustrojowej trombogenności związanej z płytkami krwi.(21,22,23).

CEL BADANIA Celem naszego badania będzie zbadanie związku wskaźnika czerwonych krwinek RDW, liczby płytek krwi PLT i stosunku wskaźnika płytek krwi MPV/PLT do ryzyka zgonu u hospitalizowanych pacjentów z SARS-COV2 przy przyjęciu, wypisie, 1. i 2. tygodniu tydzień, a także całkowity czas hospitalizacji. W Grecji nie ma innych doniesień na ten temat.

Jeśli istnieje związek i określimy wartości graniczne, możemy zasugerować, że Laboratorium Hematologiczne może mieć potencjał pomocny we wczesnych badaniach przesiewowych i prognozowaniu choroby COVID-19.

Protokół badania i grupa pacjentów Zarejestrowani pacjenci ze zdiagnozowanym SARS-Cov-2 są albo bezpośrednio przyjmowani do Szpitala Ogólnego Sismanoglio – A.Fleming, albo przyjeżdżają w celu kontynuacji leczenia z innych szpitali 1. Regionu Zdrowia Attyki, głównie takich jak: G. Gennimatas GH, Evangelismos GH, Konstantopoulio GH, Laiko GH, Erythros GH, Alexandra GH, Ippokrateio GH, Attikon GH, z notatkami informacyjnymi i danymi laboratoryjnymi przy przyjęciu i hospitalizacji.

Badania laboratoryjne hematologiczne przeprowadzono na analizatorach hematologicznych podlegających wewnętrznej i zewnętrznej kontroli jakości. Jeśli chodzi o szpital ogólny Sismanoglio – A. Fleming, zastosowanymi analizatorami hematologii i hemostazy były ADVIA 2-120, Sysmex Ca-1500, BCS XP firmy Siemens Healthineers i SYSMEX XE 2100 firmy Roche Diagnostics.

Pacjenci będą zapisywani według wieku, płci, chorób współistniejących, ciężkości choroby Covid-19, wyniku (poprawa lub śmierć), RDW, PLT, stosunku MPV/PLT, parametrów, przy przyjęciu, wypisie i średnich wartościach czasu trwania hospitalizacji. W celu monitorowania trendu parametrów zostaną wyznaczone i zapisane średnie wartości PLT, stosunek MPV/PLT w 1. i 2. tygodniu hospitalizacji, najniższe wartości PLT, średnie i najniższe wartości limfocytów (liczba bezwzględna, procent i kiedy), wartości średnie i zenitalne CRP i D-dimerów, a także wynik DIC zmarłego na podstawie kryteriów ISTH.(24) (Tabela 1) Stosunek MPV/PLT definiuje się i oblicza jako: : wartość MPV (fl)x100/PLT na 1000/μl

Interesujący był okres 1. i 2. tygodnia, gdyż pomiędzy 7. a 14. dniem od początku choroby następuje gwałtowny wzrost objawów klinicznych, z wyraźnym wzrostem mediatorów stanu zapalnego i cytokin. (25) Wartości D-dimerów (produktów degradacji fibryny) zostaną określone i zarejestrowane jako wskaźnik zakrzepicy wewnątrznaczyniowej oraz jako niezależny czynnik predykcyjny ryzyka śmiertelności w przypadku choroby Covid-19. (26) Rejestruje się również wartości limfocytów (średnia, liczba bezwzględna, procent % nadiru i kiedy), ponieważ limfopenia jest dominującym objawem w najcięższych przypadkach choroby covid-19 (15, 27, 28, 29), a sekwencyjna ocena dynamika limfocytów może przewidzieć wynik leczenia pacjenta.(28) Określa się i rejestruje wartość CRP (średnią, zenitową i kiedy) jako wskaźnik stanu zapalnego, szczególnie wysoką w burzy cytokinowej, która może wystąpić u pacjentów z Covid-19 i wiąże się ze śmiertelnością z powodu choroby. (30) Klasyfikacji pacjentów na łagodną/umiarkowaną i ciężką/krytyczną chorobę Covid-19 oparto na kryteriach greckiej krajowej organizacji zdrowia publicznego (EODY).(31) Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przez SAS Software dla Windows w wersji 9.4 (SAS Institute Inc, NC, USA). Oczekuje się, że do analizy zmiennych wyrażonych jako wartości liczbowe, tj. danych ilościowych (np. wiek, RDW, PLT itp.), a zwłaszcza do identyfikacji różnic między osobami, które przeżyły i nie przeżyły, analizę statystyczną należy przeprowadzić za pomocą skali U Manna-Whitneya metoda testowa. Jeżeli jednak dane rzeczywiście odpowiadają rozkładowi normalnemu ocenionemu za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa, zastosowana zostanie metoda testu t. Do oceny różnic w ekspresji RDW i PLT oraz stosunku MPV/PLT lub innych danych liczbowych w różnych grupach (np. różnych grupach wiekowych) zostanie zastosowana metoda Kruskala Wallisa, a w przypadku normalności zastosowany zostanie test ANOVA. Kategoryczne różnice w danych pomiędzy badanymi grupami (np. płeć, grupy wiekowe itp.) zostaną sprawdzone za pomocą testu x2 i, jeśli to konieczne, za pomocą dokładnego testu Fishera.

Poziom istotności statystycznej ustalono na <0,05 (P <0,05), a wszystkie testy będą dwustronne.

Wreszcie analiza statystyczna składa się ze statystyki opisowej, tj. dla zmiennych numerycznych miary wartości centralnych i rozproszenia, takich jak wartość średnia, mediana, odchylenie standardowe oraz kwartyl 1 i 3 (Q1 i Q3), a dla zmiennych kategorycznych uwzględnia wartości procentowe i ufność 95%. interwały. Na potrzeby statystyk wnioskowanych zostanie oceniona hipoteza, że ​​wartości RDW i PLT, stosunek MPV/PLT, są markerami prognostycznymi dla końcowych wyników leczenia hospitalizowanych pacjentów z Covid-19.

Referencje

1. Dacie i Lewis Praktyczna Hematologia, wydanie 12 – 11 sierpnia 2016 Barbara Bain, Imelda Bates, Mike Laffan Wskaźniki krwinek czerwonych, Różnice w objętości krwinek czerwonych: Szerokość dystrybucji krwinek czerwonych, 35-37
2. Naveen Kakkar, Manisha Makkar, Cytogramy czerwonych krwinek generowane przez automatyczny analizator hematologiczny ADVIA 120: charakterystyczne wzorce w typowych warunkach hematologicznych, Medycyna laboratoryjna, tom 40, wydanie 9, wrzesień 2009, strony 549-555, https://doi.org/ 10.1309/LM23R7FULSTUJSJD
3. Test szerokości dystrybucji krwinek czerwonych (RDW), Medscape Aktualizacja: 13 czerwca 2022 r. Choladda Vejabhuti Curry, MD; Redaktor naczelny: dr Daniela Hermelin
4. Perlstein TS, Weuve J, Pfeffer MA, Beckman JA. Szerokość dystrybucji czerwonych krwinek i ryzyko śmiertelności w prospektywnej kohorcie społecznościowej. Arch stażysta med. 2009;169(6):588-594. doi: 10.1001/archinternmed. 2009.55 [bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
5. Bazick HS, Chang D, Mahadevappa K, Gibbons FK, Christopher KB. Szerokość dystrybucji krwinek czerwonych i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów w stanie krytycznym. Crit Care Med. 2011 sierpnia; 39(8):1913-21. doi: 10.1097/CCM. 0b013e31821b85c6. PMID: 21532476; PMCID: PMC4427349.
6. Patel KV, Ferrucci L, Ershler WB, Longo DL, Guralnik JM. Szerokość dystrybucji czerwonych krwinek i ryzyko śmierci u osób dorosłych w średnim i starszym wieku. Arch stażysta med. 2009;169(5):515-523. doi: 10.1001/archinternmed.2009.11
7. Zhang L, Yu CH, Guo KP, Huang CZ, Mo LY. Prognostyczna rola szerokości dystrybucji czerwonych krwinek u pacjentów z sepsą: przegląd systematyczny i metaanaliza. BMC Immunol. 2020 lipiec 6;21(1):40. doi: 10.1186/s12865-020-00369-6. PMID: 32631218; PMCID: PMC7339553.
8. Foy BH, Carlson JCT, Reinertsen E, Padros I Valls R, Pallares Lopez R, Palanques-Tost E, Mow C, Westover MB, Aguirre AD, Higgins JM. Związek szerokości dystrybucji czerwonych krwinek z ryzykiem śmiertelności u hospitalizowanych dorosłych z zakażeniem SARS-CoV-2. JAMA Netw Otwarte. 2020 września 1;3(9):e2022058. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.22058. PMID: 32965501; PMCID: PMC7512057
9. Henry BM, Benoit JL, Benoit S, Pulvino C, Berger BA, Olivera MHS, Crutchfield CA, Lippi G. Szerokość dystrybucji czerwonych krwinek (RDW) przewiduje ciężkość COVID-19: prospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone przez Cincinnati SARS-CoV- 2 Kohorta Oddziału Ratunkowego. Diagnostyka (Bazylea). 2020 21 sierpnia;10(9):618. doi: 10.3390/diagnostyka10090618. PMID: 32825629; PMCID: PMC7554711.
10. Lippi G, Henry BM, Sanchis-Gomar F. Rozmieszczenie czerwonych krwinek jest istotnym czynnikiem predykcyjnym ciężkiej choroby w przebiegu choroby koronawirusowej 2019. Acta Hematol. 2021;144(4):360-364. doi: 10.1159/000510914. EPUB 2020, 25 sierpnia. PMID: 32841949; PMCID: PMC7490490.
11. Karampitsakos T, Akinosoglou K, Papaioannou O, Panou V, Koromilias A, Bakakos P, Loukides S, Bouros D, Gogos C, Tzouvelekis A. Zwiększona szerokość dystrybucji krwinek czerwonych jest powiązana z ciężkością choroby u hospitalizowanych dorosłych z zakażeniem SARS-CoV-2 : Obserwacyjne badanie wieloośrodkowe. Front Med (Lozanna). 11 grudnia 2020 r.;7:616292. doi: 10.3389/fmed.2020.616292. PMID: 33363191; PMCID: PMC7759673.
12. Lagadinou M, Gkentzi D, Marangos MN, Paliogianni F, Solomou EE. Szerokość dystrybucji czerwonych krwinek: kolejny czynnik prognostyczny dla Covid-19? Clin Hematol Int. 10 kwietnia 2021 r.;3(2):69-71. doi: 10.2991/chi.k.210404.001. PMID: 34595468; PMCID: PMC8432399.
13. Banon T, Wortsman J, Ben Moshe S, Gazit S, Peretz A, Ben Tov A, Chodick G, Perez G, Patalon T. Ocena szerokości dystrybucji czerwonych krwinek na podstawie ogólnodostępnych badań krwi jako czynnik predykcyjny hospitalizacji i śmiertelności u dorosłych chorych na SARS -CoV-2: badanie kohortowe. Anna Med. 2021 grudzień;53(1):1410-1418. doi: 10.1080/07853890.2021.1968484. PMID: 34409900; PMCID: PMC8381942.
14. Zong X, Gu Y, Yu H, Li Z, Wang Y. Małopłytkowość jest powiązana z nasileniem i wynikiem choroby COVID-19: zaktualizowana metaanaliza 5637 pacjentów z wieloma konsekwencjami. Laboratorium Med. 2021 styczeń 4;52(1):10-15. doi: 10.1093/labmed/lmaa067. PMID: 32929506; PMCID: PMC7543465
15. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, Kastritis E, Sergentanis TN, Politou M, Psaltopoulou T, Gerotziafas G, Dimopoulos MA. Wyniki hematologiczne i powikłania COVID-19. Jestem J Hematol. Lipiec 2020;95(7):834-847. doi: 10.1002/ajh.25829. EPUB 2020 23 maja. PMID: 32282949; PMCID: PMC7262337.
16. Lippi G, Plebani M, Henry BM. Małopłytkowość jest powiązana z ciężkimi zakażeniami chorobą koronawirusową 2019 (COVID-19): metaanaliza. Clin Chim Acta. Lipiec 2020;506:145-148. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022. EPUB 2020, 13 marca. PMID: 32178975; PMCID: PMC7102663.
17. Charakterystyka kliniczna choroby koronawirusowej 2019 w Chinach: Guan W, Ni Z, Hu Y i in. N Engl J Med. 2020, 28 lutego [Online przed drukiem] DOI: 10.1056/NEJMoa2002032. J Emerg Med. kwiecień 2020 r.;58(4):711-2. doi: 10.1016/j.jemermed.2020.04.004. EPUB 2020, 3 czerwca. PMCID: PMC7266766
18. Iba T, Levy JH, Connors JM, Warkentin TE, Thachil J, Levi M. Unikalna charakterystyka koagulopatii COVID-19. Intensywna opieka [Internet]. 2020 czerwca 18;24. Dostępne pod adresem: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7301352/
19. Du F, Liu B, Zhang S. COVID-19: rola nadmiernego uwalniania cytokin i potencjalnej regulacji w dół ACE2 w promowaniu stanu nadkrzepliwości związanego z ciężką chorobą. Journal of zakrzepicy i trombolizy. 16 lipca 2020 r.;51(2):313-29.
20. Daniels S, Wei H, van Tongeren M, Denning DW. Czy wskaźniki objętości płytek krwi mają zastosowanie kliniczne w leczeniu Covid-19? Przegląd systematyczny. Przedni Cardiovasc Med. 18 października 2022 r.;9:1031092. doi: 10.3389/fcvm.2022.1031092. PMID: 36329999; PMCID: PMC9623063.
21. Azab B, Torbey E, Singh J, Akerman M, Khoueiry G, McGinn JT, Widmann WD, Lafferty J. Średni stosunek objętości płytek do liczby płytek krwi jako czynnik predykcyjny długoterminowej śmiertelności po zawale mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST. Płytki krwi. 2011;22(8):557-66. doi: 10.3109/09537104.2011.584086. EPUB 2011, 30 czerwca. PMID: 21714700.
22. DH Shin, S.Y. Rhee, H.J. Jeon, J.Y. Park, SW Kang, J. Oh Wzrost średniego stosunku objętości płytek krwi do liczby płytek krwi jest powiązany z niewydolnością dostępu naczyniowego u pacjentów poddawanych hemodializie. e0170357
23. G.H. Och, S.P. Chung, Y.S. Park, J.H. Hong, HS Lee, H.S. Chung i in. Średni stosunek objętości płytek krwi do liczby płytek krwi jako obiecujący predyktor wczesnej śmiertelności w ciężkiej sepsie Shock, 47 (2017), s. 323-330
24. Levi M, Toh CH, Thachil J, Watson HG. Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Brytyjski Komitet ds. Standardów w Hematologii. Br J. Hematol. kwiecień 2009;145(1):24-33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07600.x. Epub 2009, 12 lutego. PMID: 19222477.
25. Li T, Lu H, Zhang W. Obserwacja kliniczna i postępowanie z pacjentami z COVID-19. Pojawiające się mikroby infekują. Grudzień 2020;9(1):687-690. doi: 10.1080/22221751.2020.1741327. PMID: 32208840; PMCID: PMC7103696.
26. Tahir Huyut M, Huyut Z, İlkbahar F, Mertoğlu C. Jaki jest wpływ i skuteczność rutynowych biomarkerów immunologicznych, biochemicznych i hematologicznych jako czynników predykcyjnych śmiertelności z powodu Covid-19? Int Immunopharmacol. 2022 kwiecień;105:108542. doi: 10.1016/j.intimp.2022.108542. Epub 2022, 17 stycznia. Errata w: Int Immunopharmacol. Październik 2023;123:110821. PMID: 35063753; PMCID: PMC8761578
27. Zhao Q, Meng M, Kumar R, Wu Y, Huang J, Deng Y, Weng Z, Yang L. Limfopenia jest związana z ciężkimi zakażeniami koronawirusem 2019 (COVID-19): przegląd systemowy i metaanaliza. Int J Infect Dis. lipiec 2020;96:131-135. doi: 10.1016/j.ijid.2020.04.086. Epub 2020, 4 maja. PMID: 32376308; PMCID: PMC7196544.
28. Tan L, Wang Q, Zhang D, Ding J, Huang Q, Tang YQ, Wang Q, Miao H. Limfopenia przewiduje ciężkość choroby COVID-19: badanie opisowe i predykcyjne. Cel przekazywania sygnału Tam. 2020 27 marca;5(1):33. doi: 10.1038/s41392-020-0148-4. Errata w: Cel transmisji sygnału Ther. 29 kwietnia 2020 r.;5(1):61. PMID: 32296069; PMCID: PMC7100419.
29. Bhatraju PK, Ghassemieh BJ, Nichols M, Kim R, Jerome KR, Nalla AK, Greninger AL, Pipavath S, Wurfel MM, Evans L, Kritek PA, West TE, Luks A, Gerbino A, Dale CR, Goldman JD, O” Mahony S, Mikacenic C. Covid-19 u krytycznie chorych pacjentów w regionie Seattle – seria przypadków. N Engl J Med. 2020 21 maja;382(21):2012-2022. doi: 10.1056/NEJMoa2004500. EPUB 2020, 30 marca. PMID: 32227758; PMCID: PMC7143164.
30. Zhang JJ, Cao YY, Tan G, Dong X, Wang BC, Lin J, Yan YQ, Liu GH, Akdis M, Akdis CA, Gao YD. Charakterystyka kliniczna, radiologiczna i laboratoryjna oraz czynniki ryzyka dotyczące ciężkości i śmiertelności 289 hospitalizowanych pacjentów z Covid-19. Alergia. luty 2021 r.;76(2):533-550. doi: 10.1111/wszystkie.14496. EPUB 2020, 24 sierpnia. PMID: 32662525; PMCID: PMC7404752.
31. : https://eody.gov.gr/wp-content/uploads/2022/04/covid_19_algorithmos-mi-nosileuomenon_20220404.pdf