RDW, Cinetica piastrinica ed esito di sopravvivenza nei pazienti ospedalizzati con Covid-19. (HEMLABFORCOV19)

INTRODUZIONE - CONCETTO DELL'IDEA DELLO STUDIO L'indice eritrocitario RDW è un parametro dei globuli rossi, esprime anisocitosi nella popolazione rossa (11,5-14,5%) e i suoi valori vengono determinati nell'emocromo di routine di 25 parametri. (1,2,3)La letteratura medica mostra che un RDW elevato è associato ad un aumento del rischio di morte in una serie di condizioni patologiche, malattie cardiache, malattie polmonari, ictus, sepsi, cancro.(4,5,6,7 ) Con l’esplosione delle pubblicazioni riguardanti la malattia Covid-19, si fa ampio riferimento al rapporto della RDW con la gravità e la mortalità della malattia. (8,9,10,11,12,13) ​​Allo stesso modo, le conte piastriniche inferiori (PLT) - trombocitopenia sono comuni nella malattia Covid-19, attraverso una varietà di meccanismi e sono correlate alla sua gravità e ai suoi esiti, come riportato in uno studio sistematico revisione di 24 studi,(14) ma anche in una meta-analisi di 9 studi dove, nonostante la grande eterogeneità tra loro, il calo più consistente delle piastrine è stato osservato nei non sopravvissuti.(15,16,17) Inoltre, sebbene la malattia da Covid-19 colpisca principalmente il sistema respiratorio e possa portare a insufficienza respiratoria, presenta anche un elevato numero di trombosi con D-dimeri aumentati e riscontri di microtrombosi nei polmoni o in altri organi dei defunti colpiti. Alla coagulopatia della malattia da covid-19 che assomiglia ma non è identica ad altri disturbi della coagulazione come la sepsi-DIC (SIC/DIC), la sindrome emofagocitica (HPS), la sindrome da antifosfolipidi (APS) e la microangiopatia trombotica (TMA),(18) contribuisce l'iperattivazione delle piastrine e l'immunotrombosi che spesso si verifica nella grave malattia da covid-19.(19) Nella revisione sistematica di Daniels e colleghi, sono stati trovati 32 studi che esaminavano i marcatori correlati alla dimensione delle piastrine (Platelet Volume Index, PVI) in relazione alla gravità o alla mortalità della malattia da covid-19.(20) I parametri PVI in questi studi includevano, oltre alla conta piastrinica PLT e MPV, altri, come PDW, P-LCR, LMR, MPR, in varia misura e combinazione. I risultati hanno mostrato una tendenza generale secondo cui valori elevati di questi marcatori sono associati alla gravità della malattia e alla mortalità.(20) I 14 studi della revisione hanno riportato differenze significative nei valori PVI al basale tra la malattia covid-19 grave e lieve, sebbene gli studi longitudinali abbiano mostrato tendenze variabili in questi marcatori piastrinici.(20) Negli ultimi anni, i ricercatori si sono interessati al rapporto dell'indice piastrinico MPV/PLT (derivato dal rapporto tra il volume piastrinico medio e la conta piastrinica) come marcatore specifico di trombogenicità sistemica basata sulle piastrine.(21,22,23)

SCOPO DELLO STUDIO Il nostro studio esaminerà la relazione tra l’indice eritrocitario RDW, la conta piastrinica PLT e il rapporto indice piastrinico MPV/PLT, con il rischio di mortalità nei pazienti ospedalizzati con SARS-COV2, all’ingresso, alla dimissione, 1a settimana, 2a settimana, nonché la durata totale del ricovero. Non ci sono altre segnalazioni su questo tema in Grecia.

Se esiste una connessione e determiniamo i valori limite, potremmo suggerire che il Laboratorio di Ematologia potrebbe avere il potenziale per aiutare nello screening precoce e nella prognosi della malattia COVID-19.

Protocollo di studio e gruppo di pazienti I pazienti registrati con diagnosi di SARS-Cov-2 sono ricoverati direttamente presso l'Ospedale Generale Sismanoglio - A.Fleming o provengono principalmente da altri ospedali della 1a Regione Sanitaria dell'Attica per la continuazione del trattamento, come ad esempio: G. Gennimatas GH, Evangelismos GH, Konstantopoulio GH, Laiko GH, Erythros GH, Alexandra GH, Ippokrateio GH, Attikon GH, con note informative e dati di laboratorio al momento del ricovero e del ricovero.

Sono stati eseguiti test di laboratorio ematologici su analizzatori ematologici soggetti a controllo di qualità interno ed esterno. Per quanto riguarda l'Ospedale Generale Sismanoglio - A. Fleming, gli analizzatori di ematologia ed emostasi utilizzati sono stati ADVIA 2-120, Sysmex Ca-1500, BCS XP di Siemens Healthineers e SYSMEX XE 2100 di Roche Diagnostics.

I pazienti saranno arruolati in base a età, sesso, comorbilità, gravità della malattia covid-19, esito (miglioramento o morte), RDW, PLT, rapporto MPV/PLT, parametri, all'ingresso, alla dimissione e valori medi della durata del ricovero. Per monitorare l'andamento dei parametri, verranno determinati e registrati i valori medi di PLT, rapporto MPV/PLT della 1a e 2a settimana di ricovero, i valori nadir del PLT, valori medi e nadir dei linfociti (numero assoluto, percentuale% e quando), i valori medi e zenitali di CRP e D-dimeri, nonché il punteggio per DIC del defunto, sulla base dei criteri ISTH.(24) (Tabella 1) Il rapporto MPV/PLT è definito e calcolato come: valore MPV (fl)x100/PLT per 1000/μl

Gli intervalli della 1a e della 2a settimana sono risultati interessanti perché tra il 7° e il 14° giorno dall'esordio della malattia si assiste ad un'impennata delle manifestazioni cliniche, con un marcato aumento dei mediatori dell'infiammazione e delle citochine. (25) I valori del D-dimero (prodotti di degradazione della fibrina) saranno determinati e registrati come indicativi di trombosi endovascolare e come predittore indipendente del rischio di mortalità nella malattia covid-19. (26) Vengono registrati anche i valori dei linfociti (media, numero assoluto, percentuale % nadir e quando), poiché la linfopenia è un reperto predominante nei casi più gravi di malattia covid-19 (15, 27, 28, 29) e la valutazione sequenziale di la dinamica dei linfociti può essere predittiva dell'esito del paziente.(28) Il valore CRP (media, zenit e quando) viene determinato e registrato come indicatore di infiammazione, particolarmente elevato nella tempesta di citochine che può verificarsi nei pazienti covid-19 ed è associato alla mortalità per malattia. (30) La classificazione dei pazienti in malattia da Covid-19 lieve/moderata e grave/critica si basava sui criteri dell'Organizzazione nazionale della sanità pubblica greca (EODY).(31) L'analisi statistica verrà eseguita da SAS Software per Windows versione 9.4 (SAS Institute Inc, NC, USA). Per l'analisi delle variabili espresse come valori numerici, vale a dire dati quantitativi (ad esempio, età, RDW, PLT, ecc.) e specificamente per identificare le differenze tra sopravvissuti e non sopravvissuti, si prevede che l'analisi statistica venga eseguita tramite il Mann-Whitney U metodo di prova. Tuttavia, nel caso in cui i dati seguano la distribuzione normale valutata mediante il test di Kolmogorov-Smirnov, verrà applicato il metodo del test t. Per la valutazione delle differenze nell'espressione di RDW e PLT e del rapporto MPV/PLT o altri dati numerici in vari gruppi (come diversi gruppi di età) verrà applicato il metodo Kruskal Wallis e in caso di normalità verrà applicato il test ANOVA. Differenze di dati categoriali nei gruppi di studio (ad es. sesso, gruppi di età, ecc.) verranno testati mediante il test x2 e, se richiesto, tramite il test esatto di Fisher.

Il livello di significatività statistica è impostato su <0,05 (P <0,05) e tutti i test saranno a due code.

Infine, l'analisi statistica è composta da statistiche descrittive, ovvero per le variabili numeriche misure di valori centrali e dispersione come valore medio, mediana, deviazione standard e quartile 1 e 3 (Q1 e Q3) e per le variabili categoriali include percentuali e confidenza al 95% intervalli. Per la statistica inferenziale verrà valutata l’ipotesi che i valori RDW e PLT, rapporto MPV/PLT, siano indicatori prognostici per gli esiti finali dei pazienti ospedalizzati con COVID-19.

Riferimenti

1. Dacie e Lewis Practical Hematology 12a edizione - 11 agosto 2016 Barbara Bain, Imelda Bates, Mike Laffan Indici dei globuli rossi, Variazioni nei volumi dei globuli rossi: Ampiezza della distribuzione dei globuli rossi, 35-37
2. Naveen Kakkar, Manisha Makkar, Citogrammi di globuli rossi generati da un analizzatore ematologico automatizzato ADVIA 120: modelli caratteristici in condizioni ematologiche comuni, Medicina di laboratorio, volume 40, numero 9, settembre 2009, pagine 549-555, https://doi.org/ 10.1309/LM23R7FULSTUJSJD
3. Test dell'ampiezza della distribuzione dei globuli rossi (RDW), Medscape Aggiornato: 13 giugno 2022 Choladda Vejabhuti Curry, MD; Redattore capo: Daniela Hermelin, MD
4. Perlstein TS, Weuve J, Pfeffer MA, Beckman JA. Ampiezza di distribuzione dei globuli rossi e rischio di mortalità in una coorte prospettica basata sulla comunità. Tirocinante dell'Arco Med. 2009;169(6):588-594. doi: 10.1001/archinternmed. 2009.55 [Articolo gratuito PMC] [PubMed]
5. Bazick HS, Chang D, Mahadevappa K, Gibbons FK, Christopher KB. Ampiezza di distribuzione dei globuli rossi e mortalità per tutte le cause nei pazienti critici. Critical Care Med. 2011 agosto;39(8):1913-21. doi: 10.1097/ CCM. 0b013e31821b85c6. PMID: 21532476; ID PMC: PMC4427349.
6. Patel KV, Ferrucci L, Ershler WB, Longo DL, Guralnik JM. Ampiezza di distribuzione dei globuli rossi e rischio di morte negli adulti di mezza età e negli anziani. Tirocinante dell'Arco Med. 2009;169(5):515-523. doi: 10.1001/archinternmed.2009.11
7. Zhang L, Yu CH, Guo KP, Huang CZ, Mo LY. Ruolo prognostico dell'ampiezza di distribuzione dei globuli rossi nei pazienti con sepsi: una revisione sistematica e una meta-analisi. Immunolo BMC. 2020 luglio 6;21(1):40. doi: 10.1186/s12865-020-00369-6. PMID: 32631218; ID PMC: PMC7339553.
8. Foy BH, Carlson JCT, Reinertsen E, Padros I Valls R, Pallares Lopez R, Palanques-Tost E, Mow C, Westover MB, Aguirre AD, Higgins JM. Associazione tra l’ampiezza di distribuzione dei globuli rossi e il rischio di mortalità negli adulti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2. JAMA Rete aperta. 2020 settembre 1;3(9):e2022058. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.22058. PMID: 32965501; ID PMC: PMC7512057
9. Henry BM, Benoit JL, Benoit S, Pulvino C, Berger BA, Olivera MHS, Crutchfield CA, Lippi G. L'ampiezza della distribuzione dei globuli rossi (RDW) predice la gravità del COVID-19: uno studio prospettico e osservazionale del Cincinnati SARS-CoV- 2 Coorte del Pronto Soccorso. Diagnostica (Basilea). 21 agosto 2020;10(9):618. doi: 10.3390/diagnostics10090618. PMID: 32825629; ID PMC: PMC7554711.
10. Lippi G, Henry BM, Sanchis-Gomar F. La distribuzione dei globuli rossi è un fattore predittivo significativo di malattie gravi nella malattia da coronavirus 2019. Acta Haematol. 2021;144(4):360-364. doi: 10.1159/000510914. Epub 2020 25 agosto. PMID: 32841949; ID PMC: PMC7490490.
11. Karampitsakos T, Akinosoglou K, Papaioannou O, Panou V, Koromilias A, Bakakos P, Loukides S, Bouros D, Gogos C, Tzouvelekis A. L'aumento dell'ampiezza di distribuzione dei globuli rossi è associato alla gravità della malattia negli adulti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 : Uno studio osservazionale multicentrico. Front Med (Losanna). 2020 dicembre 11;7:616292. doi: 10.3389/fmed.2020.616292. PMID: 33363191; ID PMC: PMC7759673.
12. Lagadinou M, Gkentzi D, Marangos MN, Paliogianni F, Solomou EE. Ampiezza di distribuzione dei globuli rossi: un altro fattore prognostico per COVID-19? Clin Hematol Int. 2021 10 aprile;3(2):69-71. doi: 10.2991/chi.k.210404.001. PMID: 34595468; ID PMC: PMC8432399.
13. Banon T, Wortsman J, Ben Moshe S, Gazit S, Peretz A, Ben Tov A, Chodick G, Perez G, Patalon T. Valutazione dell'ampiezza della distribuzione dei globuli rossi dagli esami del sangue comunitario come predittore di ospedalizzazione e mortalità negli adulti con SARS -CoV-2: uno studio di coorte. Anna Med. 2021 dicembre;53(1):1410-1418. doi: 10.1080/07853890.2021.1968484. PMID: 34409900; ID PMC: PMC8381942.
14. Zong X, Gu Y, Yu H, Li Z, Wang Y. La trombocitopenia è associata alla gravità e ai risultati del COVID-19: una meta-analisi aggiornata di 5637 pazienti con esiti multipli. Laboratorio Med. 4 gennaio 2021;52(1):10-15. doi: 10.1093/labmed/lmaa067. PMID: 32929506; ID PMC: PMC7543465
15. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, Kastritis E, Sergentanis TN, Politou M, Psaltopoulou T, Gerotziafas G, Dimopoulos MA. Risultati ematologici e complicanze di COVID-19. Sono J Ematolo. 2020 luglio;95(7):834-847. doi: 10.1002/ajh.25829. Epub 2020 23 maggio. PMID: 32282949; ID PMC: PMC7262337.
16. Lippi G, Plebani M, Henry BM. La trombocitopenia è associata a gravi infezioni da coronavirus 2019 (COVID-19): una meta-analisi. Clin Chim Acta. 2020 luglio;506:145-148. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022. Epub 2020 marzo 13. PMID: 32178975; ID PMC: PMC7102663.
17. Caratteristiche cliniche della malattia da coronavirus 2019 in Cina: Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. N inglese J Med. 28 febbraio 2020 [Online prima della stampa] DOI: 10.1056/NEJMoa2002032. J Emerg Med. 2020 aprile;58(4):711-2. doi: 10.1016/j.jemermed.2020.04.004. Epub 2020 3 giugno. PMCID: PMC7266766
18. Iba T, Levy JH, Connors JM, Warkentin TE, Thachil J, Levi M. Le caratteristiche uniche della coagulopatia COVID-19. Terapia intensiva [Internet]. 2020 giugno 18;24. Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7301352/
19. Du F, Liu B, Zhang S. COVID-19: il ruolo dell'eccessivo rilascio di citochine e della potenziale down-regulation di ACE2 nel promuovere lo stato ipercoagulabile associato a malattie gravi. Giornale di trombosi e trombolisi. 2020 16 luglio;51(2):313-29.
20. Daniels S, Wei H, van Tongeren M, Denning DW. Gli indici del volume piastrinico sono di uso clinico in COVID-19? Una revisione sistematica. Fronte Cardiovasc Med. 2022 18 ottobre;9:1031092. doi: 10.3389/fcvm.2022.1031092. PMID: 36329999; ID PMC: PMC9623063.
21. Azab B, Torbey E, Singh J, Akerman M, Khoueiry G, McGinn JT, Widmann WD, Lafferty J. Rapporto volume piastrinico medio/conta piastrinica come predittore di mortalità a lungo termine dopo infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST. Piastrine. 2011;22(8):557-66. doi: 10.3109/09537104.2011.584086. Epub 2011, 30 giugno. PMID: 21714700.
22. DH Shin, SY Rhee, HJ Jeon, J. Y. Parco, SW Kang, J. Oh Un aumento del rapporto volume medio piastrinico/conta piastrinica è associato al fallimento dell'accesso vascolare nei pazienti in emodialisi PLoS One, 12 (2017), p. e0170357
23. G.H. Oh, S.P. Chung, Y.S. Parco, J.H. Hong, H.S. Lee, H.S. Chung et al. Il rapporto volume medio piastrinico/conta piastrinica come promettente predittore di mortalità precoce nella sepsi grave Shock, 47 (2017), pp. 323-330
24. Levi M, Toh CH, Thachil J, Watson HG. Linee guida per la diagnosi e la gestione della coagulazione intravascolare disseminata. Comitato britannico per gli standard in ematologia. Br J Ematolo. 2009 aprile;145(1):24-33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07600.x. Epub 2009, 12 febbraio. PMID: 19222477.
25. Li T, Lu H, Zhang W. Osservazione clinica e gestione dei pazienti COVID-19. I microbi emergenti infettano. 2020 dicembre;9(1):687-690. doi: 10.1080/22221751.2020.1741327. PMID: 32208840; ID PMC: PMC7103696.
26. Tahir Huyut M, Huyut Z, İlkbahar F, Mertoğlu C. Qual è l'impatto e l'efficacia dei biomarcatori immunologici, biochimici ed ematologici di routine come predittori della mortalità per COVID-19? Int Immunofarmacolo. 2022 aprile;105:108542. doi: 10.1016/j.intimp.2022.108542. Epub 2022 Jan 17. Errato in: Int Immunopharmacol. 2023 ottobre;123:110821. PMID: 35063753; ID PMC: PMC8761578
27. Zhao Q, Meng M, Kumar R, Wu Y, Huang J, Deng Y, Weng Z, Yang L. La linfopenia è associata a gravi infezioni da coronavirus 2019 (COVID-19): una revisione sistemica e una meta-analisi. Int J Infetta Dis. 2020 luglio;96:131-135. doi: 10.1016/j.ijid.2020.04.086. Epub 2020 4 maggio. PMID: 32376308; ID PMC: PMC7196544.
28. Tan L, Wang Q, Zhang D, Ding J, Huang Q, Tang YQ, Wang Q, Miao H. La linfopenia predice la gravità della malattia di COVID-19: uno studio descrittivo e predittivo. Obiettivo di trasduzione del segnale lì. 27 marzo 2020;5(1):33. doi: 10.1038/s41392-020-0148-4. Errore in: Trasduttore del segnale Target Ther. 29 aprile 2020;5(1):61. PMID: 32296069; ID PMC: PMC7100419.
29. Bhatraju PK, Ghassemieh BJ, Nichols M, Kim R, Jerome KR, Nalla AK, Greninger AL, Pipavath S, Wurfel MM, Evans L, Kritek PA, West TE, Luks A, Gerbino A, Dale CR, Goldman JD, O' Mahony S, Mikacenic C. Covid-19 in pazienti critici nella regione di Seattle - Serie di casi. N inglese J Med. 21 maggio 2020;382(21):2012-2022. doi: 10.1056/NEJMoa2004500. Epub 2020 marzo 30. PMID: 32227758; ID PMC: PMC7143164.
30. Zhang JJ, Cao YY, Tan G, Dong X, Wang BC, Lin J, Yan YQ, Liu GH, Akdis M, Akdis CA, Gao YD. Caratteristiche cliniche, radiologiche e di laboratorio e fattori di rischio per gravità e mortalità di 289 pazienti COVID-19 ospedalizzati. Allergia. 2021 febbraio;76(2):533-550. doi: 10.1111/all.14496. Epub 2020 24 agosto. PMID: 32662525; ID PMC: PMC7404752.
31. : https://eody.gov.gr/wp-content/uploads/2022/04/covid_19_algorithmos-mi-nosileuomenon_20220404.pdf