Nivolumab samotný nebo v kombinaci s ipilimumabem při léčbě pacientek s pokročilým děložním leiomyosarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý leiomyosarkom dělohy (ULMS); pokročilá ULMS je definována jako metastatická ULMS nebo neresekovatelná primární ULMS
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii chemoterapie pro ULMS (buď v adjuvantní nebo metastatické léčbě)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Předpokládaná délka života delší než 9 měsíců
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN/ =< 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu (CrCl) >= 50 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Pacienti s požadavkem na léčbu steroidy nebo jinou imunosupresivní léčbu: pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentů prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; inhalační nebo topické steroidy a substituční dávky nadledvinek > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného léku; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem; ženy nesmí kojit; ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), nepotřebují antikoncepci

  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální; menopauza je klinicky definována jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin; navíc ženy mladší 55 let musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml
  • WOCBP, který dostává nivolumab, bude instruován, aby dodržoval antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku; tyto doby trvání byly vypočteny pomocí horní hranice poločasu pro nivolumab (25 dní) a jsou založeny na požadavku protokolu, aby WOCBP používal antikoncepci po dobu 5 poločasů plus 30 dní
  • Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pro zařazení do první fáze kohorty B musí mít pacienti přístupný nádor před léčbou a po léčbě (4–6 týdnů) pro biopsii

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod (AE) v důsledku činidel podávaných před více než 3 týdny; pacienti, kteří dříve podstoupili ozařování pánve, mohou mít zvýšené riziko perforace střeva, a proto nemusí mít reziduální zánětlivé onemocnění střeva nebo reziduální střevní toxicitu na základě základního zobrazení a klinického hodnocení; paliativní (omezené pole) radiační terapie je povolena, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Opakované zobrazování neprokazuje žádná nová místa kostních metastáz
  • Léze zvažovaná pro paliativní záření není cílovou lézí
  • Střevní toxicita se z cílového pole neočekává kvůli zvýšenému riziku perforace
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud byli dříve léčeni protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-ligand 2 (L2), anti-cytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4), nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body
• Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění; pacienti se známými metastázami v mozku jsou povoleni, pokud byly metastázy léčeny a po dobu nejméně 12 týdnů po ukončení léčby a během 28 dnů před podáním první dávky nivolumabu neexistuje žádný důkaz progrese zobrazení magnetickou rezonancí (MRI); také nesmí být vyžadovány imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS) nebo pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV protilátka) indikující akutní nebo chronickou infekci
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, jsou vyloučeni; tyto zahrnují, aniž by byl výčet omezující, pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni; vhodní jsou pacienti s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů; pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanými topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý
• Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče (precipitační příhoda).
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky = < 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění; pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí); fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když =< 10 mg/den ekvivalentů prednisonu; je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
• U pacientů, kteří měli známky aktivní nebo akutní divertikulitidy, intraabdominálního abscesu, gastrointestinální (GI) obstrukce, píštěle a abdominální karcinomatózy, by měla být před vstupem do studie vyhodnocena potenciální potřeba další léčby