Immunothérapie pour l'évitement de la chirurgie dans le cancer de l'endomètre dMMR vulnérable (IMMUNE-SAVE)

Critères d'inclusion :

1. Âge : 18 ans ou plus.
2. Cancer de l'endomètre confirmé histologiquement (carcinosarcome exclu).
3. Maladie de stade I à IIIC2 selon la FIGO (2009) considérée comme complètement résécable par chirurgie.

Déficit de réparation des mésappariements (dMMR) ou instabilité des microsatellites élevée (MSI-H) confirmé(e), défini(e) soit par la perte d'expression d'une ou plusieurs protéines de réparation des mésappariements (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) par immunohistochimie, soit par un statut MSI-H confirmé par test de réaction en chaîne par polymérase.

5) Aucun traitement systémique antitumoral antérieur (y compris chimiothérapie, radiothérapie, thérapie ciblée ou immunothérapie) au cours des 5 dernières années.

6) État général selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. 7) Les résultats des tests de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose doivent répondre aux critères suivants. Les valeurs de laboratoire ne sont pas valides si le patient a reçu un facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou une transfusion sanguine dans les 14 jours précédant le prélèvement.

Numération des globules blancs ≥2 000/mm³ et numération des neutrophiles absolue ≥1 500/mm³. Numération plaquettaire ≥100 000/mm³. Hémoglobine ≥9,0 g/dL.

Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (ou ≤5,0 fois la LSN du site d'étude chez les patients présentant des métastases hépatiques). Bilirubine totale ≤1,5 fois la LSN.

Créatinine ≤1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine (valeur mesurée ou estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault) ≥45 mL/min.

8) Femmes en âge de procréer :

• Doivent accepter d'utiliser une contraception du moment du consentement éclairé jusqu'à au moins 5 mois après la dernière dose du produit à l'étude.
• Doivent accepter de ne pas allaiter du moment du consentement éclairé jusqu'à au moins 5 mois après la dernière dose.

Critères d'exclusion :

1) Tumeurs malignes primitives multiples, à l'exception de : carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau (stade I) adéquatement réséqué, cancer superficiel de la vessie, ou toute autre tumeur maligne sans maladie depuis plus de 5 ans.

Antécédent d'hypersensibilité sévère à un anticorps monoclonal. 3) Hypersensibilité connue à l'iparomlimab et au tuvonralimab ou à l'un de leurs excipients.

4) Maladie auto-immune cliniquement significative actuelle ou antérieure. 5) Maladie pulmonaire interstitielle ou fibrose pulmonaire actuelle ou antérieure documentée par imagerie ou évaluation clinique. Les patients atteints de pneumopathie radique peuvent être inclus si elle est confirmée comme stable (au-delà de la phase aiguë) et sans récidive anticipée.

6) Diverticulite actuelle ou maladie gastro-intestinale ulcéreuse symptomatique. 7) Épanchement péricardique, épanchement pleural ou ascite symptomatique nécessitant un traitement.

8) Douleur liée à la tumeur non contrôlée. 9) Accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral ou thromboembolie dans les 180 jours précédant l'inclusion.

10) Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou cliniquement significative, définie par l'un des éléments suivants dans les 180 jours précédant l'inclusion :

• Infarctus du myocarde ;
• Angor instable ;
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA)
• Hypertension mal contrôlée malgré un traitement approprié (par exemple, pression artérielle systolique soutenue ≥150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥90 mmHg pendant ≥24 heures)

• Arythmie nécessitant un traitement 11) Nécessité d'une anticoagulation thérapeutique en cours (l'aspirine à faible dose ou d'autres antiagrégants plaquettaires sont autorisés).

  12) Diabète sucré mal contrôlé. 13) Infection systémique active nécessitant un traitement. Traitement par corticostéroïdes systémiques (sauf utilisation temporaire, par exemple pour un examen ou une prophylaxie des réactions allergiques) ou immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant l'inclusion.

  15) Patients ayant reçu des médicaments antinéoplasiques (par exemple, agents de chimiothérapie, agents de thérapie moléculaire ciblée ou agents d'immunothérapie) dans les 28 jours précédant la randomisation.

  16) Pleurodèse chirurgicale ou intervention sur le péricarde dans les 28 jours précédant l'inclusion. 17) Chirurgie majeure dans les 4 semaines ou chirurgie mineure dans les 7 jours précédant la première dose, sans rétablissement complet. Les patients programmés pour une chirurgie majeure pendant la période de l'étude sont exclus (la chirurgie thoracoscopique vidéo-assistée ou les procédures diagnostiques ne sont pas considérées comme des exclusions si le rétablissement est adéquat).

  18) Administration de tout produit radiopharmaceutique thérapeutique dans les 56 jours précédant l'inclusion (l'utilisation diagnostique est autorisée).

  19) Tuberculose active. 20) Séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH-1/2), l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC). Les patients positifs pour l'HBsAg peuvent être inclus si l'ADN du virus de l'hépatite B est inférieur à la limite inférieure de détection.

  21) Toute autre affection médicale ou psychiatrique sévère, ou résultat de laboratoire anormal, qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque de participation à l'étude, compromettrait la conformité au protocole ou interférerait avec l'interprétation des résultats de l'étude.

  22) Participation à un autre essai clinique et réception d'un produit à l'étude dans les 4 semaines précédant la première dose.

  23) Grossesse, allaitement ou intention de devenir enceinte pendant la période de l'étude.

  24) Test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant le début du traitement (si le test urinaire est positif ou indéterminé, un test de grossesse sérique de confirmation est requis).