Immunterapi för att undvika kirurgi hos sårbar dMMR-endometriecancer (IMMUNE-SAVE)

Inklusionskriterier:

1. Ålder: 18 år eller äldre.
2. Histologiskt bekräftad endometriecancer (exklusive karcinosarkom).
3. FIGO (2009) stadium I till IIIC2-sjukdom som bedöms vara kirurgiskt fullständigt resektabel.

Bekräftad dMMR eller MSI-H, definierad av antingen förlust av uttryck av ett eller flera mismatch-reparationsproteiner (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 eller MSI-H) genom immunohistokemi, eller MSI-H-status bekräftad med polymeraskedjereaktion.

5) Ingen tidigare systemisk antitumörbehandling (inklusive kemoterapi, strålbehandling, målinriktad terapi eller immunterapi) under de senaste 5 åren.

6) Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 0 eller 1. 7) Laboratorieresultat inom 7 dagar före första dosen måste uppfylla följande kriterier. Laboratorievärden är inte giltiga om patienten har fått granulocytkolonistimulerande faktor eller blodtransfusion inom 14 dagar före provtagning.

Vita blodkroppar ≥2 000/mm³ och absolut neutrofiltal ≥1 500/mm³. Trombocytantal ≥100 000/mm³. Hemoglobin ≥9,0 g/dL.

Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤3,0 gånger övre normalgräns (ULN) (eller ≤5,0 gånger ULN på studielokalen hos patienter med levermetastaser). Totalt bilirubin ≤1,5 gånger ULN.

Kreatinin ≤1,5 gånger ULN eller kreatininclearance (antingen uppmätt eller uppskattat värde med Cockcroft-Gault-ekvationen) ≥45 mL/min.

8) Kvinnor i fertil ålder:

• Måste samtycka till att använda preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till minst 5 månader efter sista dosen av undersökningsprodukten.
• Måste samtycka till att inte amma från tidpunkten för informerat samtycke till minst 5 månader efter sista dosen.

Exklusionskriterier:

1) Flera primära maligniteter, utom: adekvat resekerad basalcellskarcinom eller skivepitelcancer i huden (stadium I), ytlig urinblåsecancer, eller annan malignitet som varit sjukdomsfri i över 5 år.

Historia av svår överkänslighet mot något monoklonalt antikropp. 3) Känd överkänslighet mot iparomlimab och tuvonralimab eller något av deras hjälpämnen.

4) Samtidig eller tidigare kliniskt signifikant autoimmun sjukdom. 5) Nuvarande eller tidigare interstitiell lungsjukdom eller lungfibros dokumenterad med bilddiagnostik eller klinisk bedömning. Patienter med strålepneumonit kan inkluderas om den bekräftats vara stabil (bortom den akuta fasen) och utan förväntad återkomst.

6) Samtidig divertikulit eller symtomgivande gastrointestinal ulcerös sjukdom. 7) Symtomgivande perikardial effusion, pleural effusion eller ascites som kräver behandling.

8) Okontrollerad tumörrelaterad smärta. 9) Transitorisk ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka eller tromboembolism inom 180 dagar före inkludering.

10) Okontrollerad eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, definierad som något av följande inom 180 dagar före inkludering:

• Myokardieinfarkt;
• Instabil angina pectoris;
• Kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV
• Dåligt kontrollerad hypertoni trots adekvat behandling (t.ex. ihållande systoliskt blodtryck ≥150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg i ≥24 timmar)

• Arytmi som kräver behandling 11) Behov av pågående terapeutisk antikoagulering (lågdos acetylsalicylsyra eller annan antiplättbehandling är tillåten).

  12) Dåligt kontrollerad diabetes mellitus. 13) Aktiv systeminfektion som kräver behandling. Systemisk kortikosteroidbehandling (förutom tillfällig användning, t.ex. för undersökning eller profylax av allergiska reaktioner) eller immunosuppressiva läkemedel inom 28 dagar före inkludering.

  15) Patienter som har fått antineoplastiska läkemedel (t.ex. kemoterapeutika, molekylärt målinriktade läkemedel eller immunterapiläkemedel) inom 28 dagar före randomisering.

  16) Kirurgisk pleurodes eller perikardium inom 28 dagar före inkludering. 17) Stor kirurgi inom 4 veckor eller mindre kirurgi inom 7 dagar före första dosen, utan fullständig återhämtning. Patienter planerade för stor kirurgi under studieperioden exkluderas (videobistådd torakoskopisk kirurgi eller diagnostiska procedurer anses inte vara exklusioner om återhämtningen är adekvat).

  18) Administrering av något terapeutiskt radiokemikalie inom 56 dagar före inkludering (diagnostisk användning är tillåten).

  19) Aktiv tuberkulos. 20) Positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV-1/2-antikropp), hepatit B-ytaantigen (HBsAg) eller hepatit C-virus (HCV)-antikropp. Patienter som är HBsAg-positiva kan inkluderas om hepatit B-virus-DNA är under detektionsgränsen.

  21) Annan allvarlig medicinsk eller psykiatrisk tillstånd, eller onormala laboratoriefynd, som enligt utredarens bedömning skulle öka risken för studiedeltagande, äventyra protokolföljsamhet, eller störa tolkningen av studieresultat.

  22) Deltagande i annan klinisk prövning och mottagande av en undersökningsprodukt inom 4 veckor före första dosen.

  23) Graviditet, amning eller avsikt att bli gravid under studieperioden.

  24) Positivt urinprov för graviditet inom 72 timmar före behandlingsstart (om urinprov är positivt eller obestämt krävs ett bekräftande serumprov för graviditet).