Immunoterapia per evitare l'intervento chirurgico nel carcinoma endometriale dMMR vulnerabile (IMMUNE-SAVE)

Criteri di inclusione:

1. Età: 18 anni o più.
2. Carcinoma endometriale confermato istologicamente (escludendo il carcinosarcoma).
3. Malattia in stadio FIGO (2009) da I a IIIC2 considerata completamente resecabile chirurgicamente.

Conferma di dMMR o MSI-H, definita dalla perdita di espressione di una o più proteine di riparazione degli errori di appaiamento (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) mediante immunoistochimica, o dallo stato MSI-H confermato mediante test di reazione a catena della polimerasi.

5) Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica (inclusa chemioterapia, radioterapia, terapia mirata o immunoterapia) negli ultimi 5 anni.

6) Performance Status del Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1. 7) I risultati degli esami di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose devono soddisfare i seguenti criteri. I valori di laboratorio non sono validi se il paziente ha ricevuto fattore stimolante le colonie di granulociti o una trasfusione di sangue entro 14 giorni prima del prelievo del campione.

Conteggio dei globuli bianchi ≥2.000/mm³ e conteggio assoluto dei neutrofili ≥1.500/mm³. Conta piastrinica ≥100.000/mm³. Emoglobina ≥9,0 g/dL.

Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3,0 volte il limite superiore del normale (ULN) (o ≤5,0 volte l'ULN del centro di studio in pazienti con metastasi epatiche). Bilirubina totale ≤1,5 volte l'ULN.

Creatinina ≤1,5 volte l'ULN o clearance della creatinina (valore misurato o stimato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) ≥45 mL/min.

8) Donne in età fertile:

• Devono accettare di utilizzare contraccezione dal momento del consenso informato fino ad almeno 5 mesi dopo l'ultima dose del prodotto in studio.
• Devono accettare di non allattare dal momento del consenso informato fino ad almeno 5 mesi dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

1) Neoplasie primarie multiple, ad eccezione di: carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle adeguatamente resecato (stadio I), carcinoma superficiale della vescica, o qualsiasi altra neoplasia che sia stata libera da malattia per oltre 5 anni.

Storia di grave ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale. 3) Ipersensibilità nota a iparomlimab e tuvonralimab o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.

4) Malattia autoimmune clinicamente significativa concomitante o anamnestica. 5) Malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare attuale o pregressa documentata mediante imaging o valutazione clinica. Pazienti con polmonite da radiazioni possono essere arruolati se confermata stabile (oltre la fase acuta) e senza recidiva prevista.

6) Diverticolite concomitante o malattia ulcerativa gastrointestinale sintomatica. 7) Versamento pericardico, versamento pleurico o ascite sintomatici che richiedono trattamento.

8) Dolore correlato al tumore non controllato. 9) Attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o tromboembolismo entro 180 giorni prima dell'arruolamento.

10) Malattia cardiovascolare non controllata o clinicamente significativa, definita come una delle seguenti entro 180 giorni prima dell'arruolamento:

• Infarto del miocardio;
• Angina pectoris instabile;
• Scompenso cardiaco congestizio di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA)
• Ipertensione scarsamente controllata nonostante trattamento appropriato (ad esempio, pressione sistolica sostenuta ≥150 mmHg o pressione diastolica ≥90 mmHg per ≥24 ore)

• Aritmia che richiede trattamento 11) Necessità di anticoagulazione terapeutica in corso (sono consentite basse dosi di aspirina o altra terapia antiaggregante).

  12) Diabete mellito scarsamente controllato. 13) Infezione sistemica attiva che richiede trattamento. Terapia con corticosteroidi sistemici (tranne per uso temporaneo, ad esempio, per esame o profilassi di reazioni allergiche) o immunosoppressori entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

  15) Pazienti che hanno ricevuto farmaci antineoplastici (ad esempio, agenti chemioterapici, agenti di terapia mirata molecolare o agenti immunoterapici) entro 28 giorni prima della randomizzazione.

  16) Pleurodesi chirurgica o pericardio entro 28 giorni prima dell'arruolamento. 17) Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane o intervento chirurgico minore entro 7 giorni prima della prima dose, senza completo recupero. Pazienti programmati per intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio sono esclusi (la chirurgia toracoscopica video-assistita o le procedure diagnostiche non sono considerate esclusioni se il recupero è adeguato).

  18) Somministrazione di qualsiasi radiofarmaco terapeutico entro 56 giorni prima dell'arruolamento (l'uso diagnostico è consentito).

  19) Tubercolosi attiva. 20) Sierologia positiva per virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV-1/2), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi del virus dell'epatite C (HCV). Pazienti positivi all'HBsAg possono essere arruolati se il DNA del virus dell'epatite B è al di sotto del limite inferiore di rilevamento.

  21) Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica grave, o risultati di laboratorio anormali, che a giudizio dello sperimentatore aumenterebbero il rischio di partecipazione allo studio, comprometterebbero la conformità al protocollo o interferirebbero con l'interpretazione dei risultati dello studio.

  22) Partecipazione a un altro studio clinico e ricezione di un prodotto in studio entro 4 settimane prima della prima dose.

  23) Gravidanza, allattamento o intenzione di rimanere incinta durante il periodo di studio.

  24) Test di gravidanza urinario positivo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento (se il test urinario è positivo o indeterminato, è richiesto un test di gravidanza sierologico di conferma).