Immunoterapia w celu uniknięcia operacji u pacjentek z wrażliwym rakiem endometrium dMMR (IMMUNE-SAVE)

Kryteria włączenia:

1. Wiek: 18 lat lub starszy.
2. Histologicznie potwierdzony rak endometrium (wyłączając raka mięsakowatego).
3. Choroba w stadium I do IIIC2 według FIGO (2009), uznana za całkowicie resekcyjną chirurgicznie.

Potwierdzony dMMR lub MSI-H, zdefiniowany jako utrata ekspresji jednego lub więcej białek naprawy niezgodności (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 lub MSI-H) w badaniu immunohistochemicznym lub status MSI-H potwierdzony testem reakcji łańcuchowej polimerazy.

5) Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (w tym chemioterapii, radioterapii, terapii celowanej lub immunoterapii) w ciągu ostatnich 5 lat.

6) Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. 7) Wyniki badań laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką muszą spełniać następujące kryteria. Wartości laboratoryjne nie są ważne, jeśli pacjent otrzymał czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów lub transfuzję krwi w ciągu 14 dni przed pobraniem próbki.

Liczba leukocytów ≥2000/mm³ i bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/mm³. Liczba płytek krwi ≥100 000/mm³. Hemoglobina ≥9,0 g/dL.

Aspartanian aminotransferazy (AST) i alaninowa aminotransferaza (ALT) ≤3,0-krotność górnej granicy normy (ULN) (lub ≤5,0-krotność ULN ośrodka badawczego u pacjentów z przerzutami do wątroby). Całkowita bilirubina ≤1,5-krotność ULN.

Kreatynina ≤1,5-krotność ULN lub klirens kreatyniny (zmierzony lub szacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) ≥45 mL/min.

8) Kobiety w wieku rozrodczym:

• Muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce produktu badawczego.
• Muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią od momentu wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce.

Kryteria wyłączenia:

1) Wieloogniskowe nowotwory pierwotne, z wyjątkiem: odpowiednio wyciętego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry (stopień I), powierzchownego raka pęcherza moczowego lub jakiegokolwiek innego nowotworu, który pozostaje wolnym od choroby przez ponad 5 lat.

Wywiad ciężkiej nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne. 3) Znana nadwrażliwość na iparomlimab i tuvonralimab lub którykolwiek z ich składników pomocniczych.

4) Współistniejąca lub przebyta klinicznie istotna choroba autoimmunologiczna. 5) Obecna lub przebyta śródmiąższowa choroba płuc lub włóknienie płuc udokumentowane w badaniach obrazowych lub ocenie klinicznej. Pacjenci z popromiennym zapaleniem płuc mogą zostać włączeni, jeśli potwierdzono, że jest ono stabilne (poza fazą ostrą) i bez przewidywanego nawrotu.

6) Współistniejące zapalenie uchyłków lub objawowa wrzodziejąca choroba przewodu pokarmowego. 7) Objawowy wysięk osierdziowy, wysięk opłucnowy lub wodobrzusze wymagające leczenia.

8) Niekontrolowany ból związany z nowotworem. 9) Przemijający atak niedokrwienny, udar mózgu lub choroba zakrzepowo-zatorowa w ciągu 180 dni przed rejestracją.

10) Niekontrolowana lub klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, zdefiniowana jako wystąpienie któregokolwiek z poniższych w ciągu 180 dni przed rejestracją:

• Zawał mięśnia sercowego;
• Niestabilna dławica piersiowa;
• Niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA)
• Słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo odpowiedniego leczenia (np. utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg przez ≥24 godziny)

• Arytmia wymagająca leczenia 11) Konieczność ciągłej terapeutycznej antykoagulacji (dopuszczalna jest mała dawka aspiryny lub inna terapia przeciwpłytkowa).

  12) Słabo kontrolowana cukrzyca. 13) Aktywna infekcja ogólnoustrojowa wymagająca leczenia. Terapia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (z wyjątkiem tymczasowego stosowania, np. do badania lub profilaktyki reakcji alergicznych) lub lekami immunosupresyjnymi w ciągu 28 dni przed rejestracją.

  15) Pacjenci, którzy otrzymali leki przeciwnowotworowe (np. chemioterapeutyki, leki celowane molekularnie lub leki immunoterapeutyczne) w ciągu 28 dni przed randomizacją.

  16) Zabieg pleurodezy lub na osierdziu w ciągu 28 dni przed rejestracją. 17) Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni lub mały zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką, bez pełnego powrotu do zdrowia. Pacjenci planujący duży zabieg chirurgiczny w trakcie badania są wykluczeni (wideotorakoskopia lub zabiegi diagnostyczne nie są uważane za wykluczenia, jeśli powrót do zdrowia jest odpowiedni).

  18) Podanie jakiegokolwiek terapeutycznego radiofarmaceutyku w ciągu 56 dni przed rejestracją (dopuszczalne jest stosowanie diagnostyczne).

  19) Aktywna gruźlica. 20) Dodatnia serologia na ludzki wirus niedoboru odporności (przeciwciała HIV-1/2), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci z dodatnim HBsAg mogą zostać włączeni, jeśli DNA wirusa zapalenia wątroby typu B jest poniżej dolnej granicy wykrywalności.

  21) Jakikolwiek inny poważny stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które według oceny badacza zwiększyłyby ryzyko udziału w badaniu, naruszyłyby zgodność z protokołem lub zakłóciły interpretację wyników badania.

  22) Udział w innym badaniu klinicznym i otrzymanie produktu badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.

  23) Ciąża, laktacja lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania.

  24) Dodatni test ciążowy z moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia (jeśli test z moczu jest dodatni lub niejednoznaczny, wymagany jest potwierdzający test ciążowy z surowicy).