Immunoterapia leikkauksen välttämiseksi haavoittuvassa dMMR-kohdunrungon syövässä (IMMUNE-SAVE)

Ottamiskriteerit:

1. Ikä: 18 vuotta tai vanhempi.
2. Histologisesti vahvistettu kohdun endometriumin syöpä (karsinosarkomaa lukuun ottamatta).
3. FIGO (2009) vaiheen I–IIIC2 sairaus, jota pidetään kirurgisesti täysin poistettavana.

Vahvistettu dMMR tai MSI-H, määritelty joko yhden tai useamman mismatch repair -proteiinin (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 tai MSI-H) ilmentymisen puutteella immunohistokemialla tai MSI-H-tilalla, joka on vahvistettu polymeraasiketjureaktiolla.

5) Ei aiempaa systemaattista antiumoriterapiaa (mukaan lukien kemoterapiaa, sädehoitoa, kohdennettua hoitoa tai immunoterapiaa) viimeisen 5 vuoden aikana.

6) Eastern Cooperative Oncology Group -toimintakykyasteikko 0 tai 1. 7) Laboratoriotestitulosten on täytettävä seuraavat kriteerit 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta. Laboratorioarvot eivät ole voimassa, jos potilas sai granulosyytti-kasvutekijää tai verensiirtoa 14 päivän kuluessa ennen näytteenottoa.

Valkosoluarvon on oltava ≥2 000/mm³ ja absoluuttisen neutrofiilimäärän ≥1 500/mm³. Verihiutaleiden määrän on oltava ≥100 000/mm³. Hemoglobiinin on oltava ≥9,0 g/dl.

Aspartaatti-aminotransferaasin (AST) ja alaniini-aminotransferaasin (ALT) on oltava ≤3,0-kertainen ylärajaan (ULN) verrattuna (tai ≤5,0-kertainen tutkimuspaikan ULN potilailla, joilla on maksan etäpesäkkeitä). Kokonaisbilirubiinin on oltava ≤1,5-kertainen ULN:ään verrattuna.

Kreatiniinin on oltava ≤1,5-kertainen ULN:ään verrattuna tai kreatiniinpuhdistuksen (joko mitattu arvo tai estimoitu arvo Cockcroft-Gault-yhtälöllä) on oltava ≥45 ml/min.

8) Hedelmällisessä iässä olevat naiset:

• On suostuttava käyttämään ehkäisykeinoja tiedotetusta suostumuksesta alkaen vähintään 5 kuukautta viimeisen tutkimusaineen annoksen jälkeen.
• On suostuttava olemaan imettämättä tiedotetusta suostumuksesta alkaen vähintään 5 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1) Useita primaarisia maligniteetteja, lukuun ottamatta: riittävästi resektoitua ihon basalisolukarsinoomaa tai levyepiteelisolukarsinoomaa (vaihe I), pintaista virtsarakon syöpää tai mitä tahansa muuta maligniteettia, joka on ollut sairaudettomana yli 5 vuotta.

Anamneesi vakavasta yliherkkyydestä mihin tahansa monoklonaalista vasta-aineeseen. 3) Tunnettu yliherkkyys iparomlimabille ja tuvonralimabille tai niiden apuaineille.

4) Samanaikainen tai anamneesi kliinisesti merkittävästä autoimmuunisairaudesta. 5) Nykyinen tai aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkofibroosi, joka on dokumentoitu kuvantamisella tai kliinisellä arvioinnilla. Potilaat, joilla on sädepneumoniitti, voidaan ottaa mukaan, jos sen vakaaksi (akuutin vaiheen jälkeen) ja ennakoimattoman uusiutumisen puuttuminen vahvistetaan.

6) Samanaikainen divertikuliitti tai oireileva suoliston haavaumatauti. 7) Oireileva perikardiaalinen tai pleuraalinen neste tai askiitti, joka vaatii hoitoa.

8) Hallitsematon syöpään liittyvä kipu. 9) Ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö tai tromboembolia 180 päivän kuluessa ennen osallistumista.

10) Hallitsematon tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti, määritelty joksikin seuraavista 180 päivän kuluessa ennen osallistumista:

• Sydäninfarkti;
• Epävakaa rintakipu;
• New York Heart Association (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta
• Huonosti hallittu hypertensio asianmukaisesta hoidosta huolimatta (esim. jatkuva systolinen verenpaine ≥150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg ≥24 tunnin ajan)
• Arytmia, joka vaatii hoitoa 11) Jatkuva terapeuttisen antikoagulaation tarve (pieniannoksinen aspiriini tai muu verihiutaleiden estäjä on sallittu).
• 12) Huonosti hallittu diabetes mellitus. 13) Aktiivinen systeminen infektio, joka vaatii hoitoa. Systeminen kortikosteroiditerapia (poikkeuksena tilapäinen käyttö, esim. tutkimusta tai allergisten reaktioiden ehkäisyä varten) tai immunosuppressantit 28 päivän kuluessa ennen osallistumista.
• 15) Potilaat, jotka ovat saaneet antineoplastisia lääkkeitä (esim. kemoterapialääkkeitä, molekyylikohteisia lääkkeitä tai immunoterapialääkkeitä) 28 päivän kuluessa ennen randomisointia.
• 16) Kirurginen pleurodeesi tai perikardium 28 päivän kuluessa ennen osallistumista. 17) Suuri leikkaus 4 viikon kuluessa tai pieni leikkaus 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta ilman täydellistä toipumista. Potilaat, joille on suunniteltu suuri leikkaus tutkimusjakson aikana, suljetaan pois (videoavusteinen torakoskooppinen kirurgia tai diagnostiset toimenpiteet eivät ole poissulkemissyitä, jos toipuminen on riittävää).
• 18) Minkä tahansa terapeuttisen radiofarmaseutin annostelu 56 päivän kuluessa ennen osallistumista (diagnostinen käyttö on sallittu).
• 19) Aktiivinen tuberkuloosi. 20) Positiivinen serologia ihmisen immunikatovirukselle (HIV-1/2-vasta-aine), hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle. Potilaat, joilla on positiivinen HBsAg, voidaan ottaa mukaan, jos hepatiitti B -viruksen DNA on alle havaittavuuden alarajan.
• 21) Mikä tahansa muu vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai epänormaalit laboratoriolöydöt, jotka tutkijan arvion mukaan lisäisivät osallistumisen riskiä, vaarantaisivat protokollan noudattamisen tai häiritsisivät tutkimustulosten tulkintaa.
• 22) Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen ja tutkimusaineen saanti 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
• 23) Raskaus, imetys tai aie tulla raskaaksi tutkimusjakson aikana.
• 24) Positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen hoidon aloittamista (jos virtsatesti on positiivinen tai epämääräinen, vaaditaan vahvistava seerumin raskaustesti).