Иммунотерапия для избежания хирургического вмешательства при уязвимом dMMR эндометриальном раке (IMMUNE-SAVE)

Критерии включения:

1. Возраст: 18 лет и старше.
2. Гистологически подтвержденный рак эндометрия (за исключением карциносаркомы).
3. Заболевание стадии I–IIIC2 по FIGO (2009), которое считается полностью резектальным хирургическим путем.

Подтвержденный dMMR или MSI-H, определяемый либо потерей экспрессии одного или нескольких белков системы репарации неспаренных оснований (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) при иммуногистохимическом исследовании, либо статус MSI-H, подтвержденный методом полимеразной цепной реакции.

5) Отсутствие предшествующей системной противоопухолевой терапии (включая химиотерапию, лучевую терапию, таргетную терапию или иммунотерапию) в течение последних 5 лет.

6) Общее состояние по шкале ECOG (Восточной кооперативной онкологической группы) 0 или 1. 7) Результаты лабораторных исследований в течение 7 дней до первой дозы должны соответствовать следующим критериям. Лабораторные значения недействительны, если пациент получал гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или переливание крови в течение 14 дней до забора образца.

Количество лейкоцитов ≥2000/мм³ и абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мм³. Количество тромбоцитов ≥100 000/мм³. Уровень гемоглобина ≥9,0 г/дл.

Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3,0 × верхней границы нормы (ВГН) (или ≤5,0 × ВГН исследовательского центра у пациентов с метастазами в печени). Общий билирубин ≤1,5 × ВГН.

Креатинин ≤1,5 × ВГН или клиренс креатинина (измеренный или расчетный по формуле Кокрофта–Голта) ≥45 мл/мин.

8) Женщины детородного возраста:

• Должны согласиться на использование контрацепции с момента подписания информированного согласия до, по крайней мере, 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Должны согласиться не кормить грудью с момента подписания информированного согласия до, по крайней мере, 5 месяцев после последней дозы.

Критерии исключения:

1) Множественные первичные злокачественные новообразования, за исключением: адекватно удаленной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи (стадия I), поверхностного рака мочевого пузыря или любого другого злокачественного новообразования, которое находилось в стадии ремиссии более 5 лет.

2) Анамнез тяжелой гиперчувствительности к любому моноклональному антителу. 3) Известная гиперчувствительность к ипаромлимабу и тувонралимабу или к любому из их вспомогательных веществ.

4) Сопутствующее или перенесенное клинически значимое аутоиммунное заболевание. 5) Текущее или перенесенное интерстициальное заболевание легких или легочный фиброз, документированные с помощью визуализации или клинической оценки. Пациенты с лучевым пневмонитом могут быть включены, если подтверждено, что состояние стабильно (за пределами острой фазы) и не ожидается рецидива.

6) Сопутствующий дивертикулит или симптоматическое язвенное заболевание желудочно-кишечного тракта. 7) Симптоматический перикардиальный выпот, плевральный выпот или асцит, требующие лечения.

8) Неконтролируемая опухолевая боль. 9) Транзиторная ишемическая атака, цереброваскулярный инсульт или тромбоэмболия в течение 180 дней до включения в исследование.

10) Неконтролируемое или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, определяемое как любое из следующих состояний в течение 180 дней до включения в исследование:

• Инфаркт миокарда;
• Нестабильная стенокардия;
• Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия, несмотря на адекватное лечение (например, устойчивое систолическое артериальное давление ≥150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт. ст. в течение ≥24 часов);
• Аритмия, требующая лечения. 11) Необходимость постоянной терапевтической антикоагуляции (разрешен прием низких доз аспирина или другой антиагрегантной терапии).

12) Плохо контролируемый сахарный диабет. 13) Активная системная инфекция, требующая лечения. Системная терапия кортикостероидами (за исключением временного применения, например, для обследования или профилактики аллергических реакций) или иммунодепрессантами в течение 28 дней до включения в исследование.

15) Пациенты, получавшие противоопухолевые препараты (например, химиотерапевтические средства, таргетные препараты или иммунотерапевтические средства) в течение 28 дней до рандомизации.

16) Хирургический плевродез или перикардэктомия в течение 28 дней до включения в исследование. 17) Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель или малое хирургическое вмешательство в течение 7 дней до первой дозы без полного восстановления. Пациенты, которым запланировано обширное хирургическое вмешательство в период исследования, исключаются (видеоассистированная торакоскопическая хирургия или диагностические процедуры не считаются критериями исключения, если восстановление адекватное).

18) Введение любого терапевтического радиофармпрепарата в течение 56 дней до включения в исследование (диагностическое применение разрешено).

19) Активный туберкулез. 20) Положительная серология на вирус иммунодефицита человека (антитела к ВИЧ-1/2), поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg) или антитела к вирусу гепатита C (HCV). Пациенты с положительным HBsAg могут быть включены, если ДНК вируса гепатита B ниже предела обнаружения.

21) Любое другое тяжелое соматическое или психическое заболевание или отклонения в лабораторных показателях, которые, по мнению исследователя, увеличивают риск участия в исследовании, нарушают соблюдение протокола или мешают интерпретации результатов исследования.

22) Участие в другом клиническом исследовании и получение исследуемого препарата в течение 4 недель до первой дозы.

23) Беременность, лактация или намерение забеременеть в период исследования.

24) Положительный тест на беременность по моче в течение 72 часов до начала лечения (если тест по моче положительный или неопределенный, требуется подтверждающий тест на беременность по сыворотке крови).