Imunoterapia para Evitar Cirurgia em Cancro do Endométrio dMMR Vulnerável (IMMUNE-SAVE)

Critérios de Inclusão:

1. Idade: 18 anos ou mais.
2. Cancro do endométrio confirmado histologicamente (excluindo carcinossarcoma).
3. Doença em estadio I a IIIC2 da FIGO (2009) considerada cirurgicamente completamente ressecável.

Confirmado dMMR ou MSI-H, definido por perda de expressão de uma ou mais proteínas de reparação de erros de emparelhamento (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 ou MSI-H) por imuno-histoquímica, ou estado MSI-H confirmado por ensaio de reação em cadeia da polimerase.

5) Sem terapêutica sistémica antitumoral prévia (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapêutica dirigida ou imunoterapia) nos últimos 5 anos.

6) Estado de Performance do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1. 7) Os resultados dos testes laboratoriais dentro de 7 dias antes da primeira dose devem cumprir os seguintes critérios. Os valores laboratoriais não são válidos se o paciente recebeu fator estimulador de colónias de granulócitos ou uma transfusão de sangue nos 14 dias anteriores à recolha da amostra.

Contagem de leucócitos ≥2.000/mm³ e contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mm³. Contagem de plaquetas ≥100.000/mm³. Hemoglobina ≥9,0 g/dL.

Transaminase glutâmico-oxalacética (AST) e transaminase glutâmico-pirúvica (ALT) ≤3,0 vezes o limite superior do normal (LSN) (ou ≤5,0 vezes o LSN do local do estudo em pacientes com metástases hepáticas). Bilirrubina total ≤1,5 vezes o LSN.

Creatinina ≤1,5 vezes o LSN ou depuração de creatinina (valor medido ou estimado usando a equação de Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/min.

8) Mulheres em idade fértil:

• Devem concordar em usar contraceção desde o momento do consentimento informado até pelo menos 5 meses após a última dose do produto em investigação.
• Devem concordar em não amamentar desde o momento do consentimento informado até pelo menos 5 meses após a última dose.

Critérios de Exclusão:

1) Múltiplas neoplasias primárias, exceto: carcinoma basocelular ou espinocelular da pele (Estadio I) adequadamente ressecado, cancro superficial da bexiga, ou qualquer outra neoplasia que esteja livre de doença há mais de 5 anos.

História de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal. 3) Hipersensibilidade conhecida ao iparomlimab e tuvonralimab ou a qualquer um dos seus excipientes.

4) Doença autoimune clinicamente significativa concomitante ou história prévia. 5) Doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar atual ou prévia documentada por imagem ou avaliação clínica. Pacientes com pneumonite por radiação podem ser incluídos se confirmado estar estável (para além da fase aguda) e sem recorrência antecipada.

6) Diverticulite concomitante ou doença ulcerativa gastrointestinal sintomática. 7) Derrame pericárdico sintomático, derrame pleural ou ascite que necessitem de tratamento.

8) Dor relacionada com o tumor não controlada. 9) Ataque isquémico transitório, acidente cerebrovascular ou tromboembolismo nos 180 dias anteriores à inclusão.

10) Doença cardiovascular não controlada ou clinicamente significativa, definida como qualquer uma das seguintes nos 180 dias anteriores à inclusão:

• Enfarte do miocárdio;
• Angina instável;
• Insuficiência cardíaca congestiva da Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
• Hipertensão mal controlada apesar de tratamento apropriado (por exemplo, pressão arterial sistólica sustentada ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg por ≥ 24 horas)

• Arritmia que necessite de tratamento 11) Necessidade de anticoagulação terapêutica em curso (aspirina em dose baixa ou outra terapêutica antiplaquetária é permitida).

  12) Diabetes mellitus mal controlada. 13) Infeção sistémica ativa que necessite de tratamento. Terapêutica com corticosteroides sistémicos (exceto para uso temporário, por exemplo, para exame ou profilaxia de reações alérgicas) ou imunossupressores nos 28 dias antes da inclusão.

  15) Pacientes que tenham recebido fármacos antineoplásicos (por exemplo, agentes de quimioterapia, agentes de terapêutica dirigida molecular, ou agentes de imunoterapia) nos 28 dias antes da randomização.

  16) Pleurodese ou pericardiocentese cirúrgica nos 28 dias anteriores à inclusão. 17) Cirurgia maior dentro de 4 semanas ou cirurgia menor dentro de 7 dias antes da primeira dose, sem recuperação completa. Pacientes programados para cirurgia maior durante o período do estudo são excluídos (cirurgia torácica videoassistida ou procedimentos diagnósticos não são considerados exclusões se a recuperação for adequada).

  18) Administração de qualquer radiofármaco terapêutico nos 56 dias anteriores à inclusão (uso diagnóstico é permitido).

  19) Tuberculose ativa. 20) Sorologia positiva para vírus da imunodeficiência humana (anticorpo VIH-1/2), antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), ou anticorpo do vírus da hepatite C (VHC). Pacientes que sejam HBsAg-positivos podem ser incluídos se o ADN do vírus da hepatite B estiver abaixo do limite inferior de deteção.

  21) Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica grave, ou achados laboratoriais anormais, que, na opinião do investigador, aumentem o risco de participação no estudo, comprometam o cumprimento do protocolo, ou interfiram com a interpretação dos resultados do estudo.

  22) Participação noutro ensaio clínico e receção de um produto em investigação nas 4 semanas anteriores à primeira dose.

  23) Gravidez, lactação ou intenção de engravidar durante o período do estudo.

  24) Teste de gravidez urinário positivo nas 72 horas antes do início do tratamento (se o teste urinário for positivo ou indeterminado, é necessário um teste de gravidez sérico confirmatório).